Диагноз мдс


Суть болезни

Миелодиспластические синдромы (МДС) – группа заболеваний, которые характеризуются нарушениями кроветворения миелоидной линии. В результате этих нарушений возможность выработки зрелых клеток крови частично сохраняется, но наблюдается дефицит тех или иных их видов, а сами клетки при этом изменены и плохо функционируют.

У значительной части больных МДС через некоторый промежуток времени, обычно от нескольких месяцев до нескольких лет, развивается острый миелоидный лейкоз.

МДС в обиходе иногда называют «предлейкемией», ранее применялись также термины «малопроцентный лейкоз», «тлеющий лейкоз» или «дремлющий лейкоз». Это связано с содержанием бластных клеток в костном мозге: если их более 20% (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения) или более 30% (согласно франко-американо-британской классификации FAB), то речь уже идет о миелоидном лейкозе, если же их уровень ниже порогового значения, то может быть диагностирован МДС.


Под термином «миелодиспластический синдром» в настоящее время подразумевается целая группа заболеваний, различающихся по частоте встречаемости, клиническим проявлениям, а также по вероятности и ожидаемым срокам трансформации в лейкоз. Специалисты используют две классификации МДС: франко-американо-британскую (FAB) и классификацию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Рассмотрим классификацию FAB как более простую:

  • Рефрактерная анемия (РА). Термин «рефрактерная» здесь означает, что анемия не поддается лечению препаратами железа и витаминами. В костном мозге менее 5% миелобластов, аномалии в основном касаются предшественников эритроцитов.
  • Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС): миелобластов в костном мозге менее 5%, но не менее 15% предшественников эритроцитов представлены особыми аномальными клетками – так называемыми кольцевыми сидеробластами. Это клетки с кольцеобразными «отложениями» железа, которые не могут обеспечивать эффективный транспорт кислорода.
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ): миелобластов в костном мозге 5–20%. В классификации ВОЗ дополнительно подразделяется на РАИБ-I (5–9% бластов) и РАИБ-II (10-19% бластов).
  • Рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации (РАИБ-T): миелобластов 21–30% (по классификации ВОЗ это уже острый миелоидный лейкоз).
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз, ХММЛ (по классификации ВОЗ относится к миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеваниям).

Частота встречаемости, факторы риска

Общая частота МДС составляет 3-5 случаев на 100 000 населения. Однако у детей и молодых взрослых это заболевание встречается во много раз реже: более 80% случаев МДС фиксируется после 60 лет, причем несколько чаще у мужчин, чем у женщин.

В большинстве случаев МДС возникает без какой-либо известной причины, но иногда его развитие может быть спровоцировано предшествующей химиотерапией или лучевой терапией по поводу какой-либо опухоли — например, лимфогранулематоза или неходжкинской лимфомы. В этих случаях говорят о вторичном МДС.

Частота МДС (как и острого миелоидного лейкоза) повышена у людей с определенными генетическими аномалиями, такими как синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз и некоторые другие.

Изучается роль и других факторов в возникновении этого заболевания – например, воздействия некоторых вредных химических веществ. Но у детей и молодых взрослых эти факторы не играют существенной роли.

Признаки и симптомы

Симптомы и степень их выраженности могут различаться в зависимости от разновидности МДС и конкретного случая. Но большинство наблюдаемых проявлений возникает в результате цитопении, то есть дефицита нормальных клеток крови.

Анемия (недостаток эритроцитов, сниженный уровень гемоглобина) характерна для подавляющего большинства случаев МДС; она проявляется бледностью, утомляемостью, плохой переносимостью физических нагрузок; могут также возникнуть одышка, головокружения, боли в груди и т.п.


Примерно у половины больных встречается нейтропения (то есть пониженное содержание зрелых функциональных нейтрофилов) и поэтому снижена сопротивляемость инфекциям; может обнаруживаться стойкое повышение температуры. Нередко наблюдается и тромбоцитопения, то есть недостаточное содержание тромбоцитов, что ведет к возникновению кровотечений, синяков, петехий (мелкоточечных подкожных кровоизлияний). Возможны и другие симптомы.

Впрочем, в некоторых случаях пациенты с МДС долгое время не замечают существенного ухудшения самочувствия, и тогда проблемы обнаруживаются только в ходе обычного медосмотра по отклонениям от нормы в клиническом анализе крови.

Диагностика

Как правило, поводом к медицинскому осмотру служат жалобы на симптомы, связанные с анемией, причем эта анемия не поддается обычному лечению препаратами железа и витаминами. В клиническом анализе крови снижено количество эритроцитов, может быть также снижено количество лейкоцитов (нейтрофилов) и/или тромбоцитов. Характерно, что при уменьшении числа эритроцитов их размеры и цветовой показатель крови могут быть увеличены. Полезен также подсчет числа ретикулоцитов — незрелых эритроцитов, так как он дает информацию об интенсивности образования новых красных клеток крови.

Для точной диагностики и определения конкретной разновидности МДС необходимо детальное исследование образца костного мозга, взятого в ходе трепанобиопсии: анализируются характер расположения различных клеток («архитектоника» костного мозга), число бластных клеток, содержание кольцевых сидеробластов и других аномальных клеток, степень изменений во всех ростках кроветворения – то есть среди предшественников эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов, изменения стромы – соединительной ткани костного мозга.
явленные нарушения могут быть очень разнообразными.

Так как развитие МДС нередко связано с известными хромосомными аномалиями, определенную роль в диагностике и прогнозе играют цитогенетические исследования.

Лечение

Лечение МДС зависит от его конкретной формы. Так, если речь идет об относительно «доброкачественных» разновидностях МДС с небольшим числом бластных клеток, то больные из групп низкого риска могут длительное время сохранять нормальное качество жизни, просто время от времени получая заместительную терапию компонентами крови – эритроцитами и, возможно, тромбоцитами. При перегрузке железом после множественных переливаний необходима соответствующая терапия (десферал, эксиджад). Иногда для стимуляции кроветворения используют факторы роста. При инфекционных осложнениях требуется антибактериальная и противогрибковая терапия. В ряде случаев применяют и другие лекарственные средства.

Если же речь идет о формах болезни, связанных с более высоким риском, то вопрос о лечении таких пацентов достаточно сложен. Химиотерапия с использованием обычных цитостатиков (цитарабин и т.п.) малоэффективна и не приводит к долговременной ремиссии. Общепринятых стандартов химиотерапии при МДС практически не существует. Разрабатываются новые лекарства; в частности, обнадеживающие результаты показало применение дакогена (децитабина). Иногда может применяться иммуносупрессивная терапия и другие методы.


Единственным методом, позволяющим в случае успеха рассчитывать на полное излечение больных с МДС, является аллогенная трансплантация костного мозга – особенно у молодых пациентов, которые лучше переносят эту процедуру и связанные с ней осложнения. Однако аллогенная трансплантация по поводу МДС, как и по поводу других заболеваний, связана с проблемой поиска совместимого донора и с опасностью жизнеугрожающих осложнений.

При трансформации МДС в острый миелоидный лейкоз проводится химиотерапия этого лейкоза. Однако вторичный лейкоз, развившийся из МДС, обычно плохо поддается терапии. В этой ситуации, как правило, также показано проведение аллогенной трансплантации костного мозга, особенно у молодых больных.

Источник: podari-zhizn.ru

Общие сведения

Впервые хроническая анемия, которая сочетается с дисплазией и гиперплазией наиболее интенсивно делящейся популяции клеток костного мозга (эритроидный росток), была описана в 1907 году под названием «псевдоапластическая анемия». Более поздние публикации описывали случаи анемии в сочетании с анизоцитозом (присутствие в крови форменных элементов, которые по размерам не соответствуют норме), гиперплазией эритроидного ростка и дисплазией эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.


Анализируя подобные явления, W. H. Barker и С. P. Rhoads в 1938 г. применили термин «рефрактерная анемия».

В 1949 г. J. L. Hamilton-Peterson опубликовал статью, в которой описал больных, страдающих перешедшими в острый миелоидный лейкоз хроническими гематологическими заболеваниями, сочетающимися с анемией. Аналогичные наблюдения были опубликованы в 1953 г. М. Block и соавторами. Выявленные нарушения получили название «предлейкемия». Данное название до сих пор встречается в обиходе.

В 1956 г. появилось принадлежащее S. E. Bjorkman описание развития острого лейкоза у больных хронической рефрактерной анемией, в костном мозге которых присутствовали кольцевые сидеробласты.

Обзор, обобщающий накопившиеся данные по результатам наблюдений за 143 больными с предлейкемией, опубликовали в 1973 г. М. I. Saarni и J. W. Linman. Исследователи исключили из анализа синдром Дауна, иммунодефицитные состояния и случаи, при которых наблюдалось воздействие ионизирующего излучения. Обзор включал описание характерных качественных и количественных изменений крови и костного мозга наблюдаемых пациентов, признаки заболевания и причины смерти. На основании полученных данных исследователи предположили наличие у пациентов самостоятельного заболевания, которое предшествует развитию острого миелоидного лейкоза.


В 1976 г. международная группа исследователей (ФАБ-группа) выделила в отдельную группу дисмиелопоэтические синдромы, к которым отнесла рефрактерную анемию с избытком бластов и хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Термин «миелодиспластический синдром» ФАБ-группа предложила в 1982 г. В том же году была создана классификация МДС, которая используется и сейчас (включает уточнения ВОЗ 2001 г.).

В 1992 г. миелодиспластические синдромы включили в МКБ-10 (международную классификацию болезней) как самостоятельную нозологическую единицу.

Распространенность миелодиспластических синдромов составляет в общем 3-5 случаев на 100 000 населения. В большинстве случаев (80%) больные – люди старше 60 лет. У мужчин заболевание наблюдается чаще, чем у женщин, но разница в количестве больных незначительна.

Миелодиспластический синдром у детей – редкое заболевание, составляющее 4% от всех случаев выявленных злокачественных гематологических заболеваний. Частота распространения составляет 1,8 случаев на 1000000 детей от 0 до 14 лет.

Частота миелодиспластических синдромов повышена у людей с некоторыми генетическими аномалиями (синдром Дауна, анемия Фанкони и др.).

Формы

Поскольку миелодиспластический синдром может возникать без видимых причин (спонтанно) или развиваться в результате использования химиопрепаратов и облучения, выделяют первичный и вторичный МДС.

Согласно франко-американо-британской классификации (ФАБ) выделяют:


  • Рефрактерную анемию (рефрактерная — не поддающаяся лечению витаминами и препаратами железа). Аномалии при данном виде заболевания (РА) в основном затрагивают предшественников эритроцитов, а миелобласты в костном мозге составляют менее 5%.
  • Рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (незрелыми ядросодержащими клетками костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов). Миелобласты в костном мозге при РАКС не превышают 5%, но около 15% предшественников эритроцитов являются кольцевыми сидеробластами — аномальными клетками, которые содержат кольцеобразные «отложения» железа, препятствующие эффективному транспорту кислорода.
  • Рефрактерную анемию с избытком бластов. При РАИБ количество миелобластов в костном мозге составляет от 5 до 20%.
  • Рефрактерную анемию с избытком бластов, которые находятся в стадии трансформации. При РАИБ-T количество миелобластов составляет от 21 до 30%.
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

РАИБ-T согласно классификации ВОЗ является острым миелоидным лейкозом, а ХММЛ — миелодиспластическим-миелопролиферативным заболеванием.

Согласно классификации ВОЗ, выделяют:

  • рефрактерную анемию;
  • рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами;
  • рефрактерную цитопению с многоростковой дисплазией (РЦМД), при которой содержание бластов не превышает 5%, кольцевых сидеробластов меньше 15 %, но выявляется дисплазия больше чем у 10 % клеток 2 или 3 ростков;

  • рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами, при которой кольцевых сидеробластов больше, чем 15%;
  • рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-I (при количестве бластов от 5 до 9%);
  • рефрактерную анемию с избытком бластов РАИБ-II (при количестве бластов от 10 до 19%);
  • синдром 5q-, при котором наблюдается изолированная делеция 5q31 и выявляется либо увеличение количества мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами, либо их количество не отклоняется от нормы;
  • МДС неклассифицированный, при котором отсутствуют палочки Ауэра, в мегакариоцитарном или нейтрофильном ростках выявляется унилинейная дисплазия, а бласты не превышают 5 %.

Причины развития

Точная причина возникновения миелодиспластического синдрома в настоящее время не установлена, но известны факторы, оказывающие влияние на развитие заболевания.

Миелодиспластический синдром идиопатического типа (первичная форма) развивается в 80-90 % случаев. К факторам, провоцирующим его развитие, относят:

  • воздействие радиации;
  • контакт с пестицидами, органическими растворителями и бензином (воздействие токсинов);
  • курение;
  • наличие врожденных и наследственных заболеваний (нейрофиброматоз, синдром Дауна, анемия Фанкони);
  • прием лекарственных препаратов, которые подавляют иммунитет;
  • пожилой возраст.

В 10-20 % случаев миелодиспластический синдром носит вторичный характер. Заболевание развивается под воздействием химиотерапии при лечении других новообразований. Препаратами, которые способны повреждать геном и вызывать последующее развитие МДС, являются:

  • алкилирующие агенты (циклофосфан), которые в результате относительной избирательности в отношении опухолевых клеток проникают также в здоровые клетки различных тканей и органов, подавляя их деление;
  • ингибиторы топоизомеразы, катализирующие спирализацию и деспирализацию ДНК и оказывающие противоопухолевое действие (топотекан, иринотекан и др.);
  • антрациклины, которые являются противоопухолевыми антибиотиками (доксорубицин и др.);
  • подофиллотоксины, которые являются противоопухолевыми препаратами растительного происхождения (этопозид).

Вторичный миелодиспластический синдром может также развиться в результате радиотерапии и контакта с токсическими веществами.

Патогенез

Основой патогенеза МДС является происходящая под воздействием повреждающих факторов мутация полипотентной стволовой клетки крови. Благодаря возникшим генетическим аномалиям и феномену гиперметилирования ДНК потомки мутировавшей клетки, обладающие биологическим преимуществом, колонизируют костный мозг путем вытеснения нормальных гемопоэтических клеток (самых ранних предшественников клеток крови).

К особенностям мутации стволовых клеток при миелодиспластическом синдроме относится частичное сохранение потомками мутировавшей клетки способности созревать до зрелых клеток крови. При этом процесс созревания недостаточно эффективен, поэтому в периферической крови количество зрелых клеток уменьшается. Наблюдается также снижение функциональной активности таких клеток.

Гиперклеточность костного мозга в сочетании с периферической цитопенией связана с ускоренным апоптозом (программируемой клеточной гибелью) аномально пролиферирующих (делящихся) клеток костного мозга.

Исследователи отмечают влияние стромального микроокружения (неоформленной соединительной ткани) на развитие патологических копий гемопоэтических клеток, но механизмы вовлечения в патологический процесс стромальной ткани пока недостаточно изучены.

Неэффективный характер процесса кроветворения (гемопоэза) выражается в изменении морфологических признаков гемопоэтических клеток и изменении их архитектоники (клетки меняют расположение внутри костномозговой полости).

Неопластические клетки, образовавшиеся в результате мутации, могут мутировать вторично. В ряде случаев вследствие вторичных мутаций в костном мозге развиваются клоны гемопоэтических клеток, в большей степени потерявшие способность к созреванию, чем при первичной мутации. При этом в костном мозге увеличивается количество бластов (незрелых клеток).

Когда количество бластов превышает 30%, миелодиспластический синдром трансформируется в острый лейкоз. В данной ситуации острый лейкоз является закономерным продолжением течения имеющегося заболевания, а не развитием нового заболевания (аналогично бластному кризу при хроническом миелолейкозе).

Таким образом в результате патологических процессов зрелые клетки крови отличаются опухолевым происхождением, их количество снижено, а функции ослаблены.

Симптомы

Миелодиспластический синдром отличается отсутствием типичной именно для данного заболевания клинической картины. Основные симптомы МДС возникают как последствие дефицита клеток крови одного или нескольких различных видов. К данным симптомам относят:

  • Анемию, при которой концентрация гемоглобина в крови меньше 110 г/л, а количество эритроцитов уменьшено.
  • Нейтропению, при которой снижается уровень нейтрофилов на 1 мкл крови. У больных повышается восприимчивость к инфекциям, разнообразным бактериям и грибкам в результате снижения иммунитета.
  • Тромбоцитопению, для которой характерно снижение количества тромбоцитов ниже 100,000 на 1 мкл крови. Способствует развитию повышенной кровоточивости и проблемам с остановкой кровотечений.

Мужчины переносят анемию хуже, чем женщины.

Анемия у больных проявляется:

  • слабостью и постоянным чувством усталости;
  • бледностью;
  • снижением работоспособности;
  • проблемами с концентрацией внимания.

При нарастании анемии больные страдают от:

  • учащенного сердцебиения;
  • затруднения дыхания;
  • сонливости;
  • головокружения (вплоть до развития обмороков).

У пожилых пациентов может развиться одышка, стенокардия, нарушения ритма сердца.

При имеющихся поражениях сосудов нижних конечностей боли в ногах возникают даже при ходьбе на небольшие расстояния.

Снижение количества тромбоцитов сопровождается:

  • появлением обширных кровоподтеков даже при незначительных ударах;
  • носовыми кровотечениями;
  • кровоточивостью десен;
  • более обильными менструальными кровотечениями у женщин.

При низком количестве лейкоцитов в крови в результате снижения сопротивляемости организма инфекциям миелодиспластический синдром у больных часто сопровождают рецидивирующие:

  • кожные инфекции;
  • заболевания лор-органов;
  • бронхо-легочные инфекции;
  • инфекции мочевыводящих путей;
  • стоматиты и др.

Диагностика

В большинстве случаев поводом для медицинского осмотра являются жалобы пациента на симптомы, которые связаны с анемией. Диагностика миелодиспластического синдрома включает:

  • Изучение анамнеза. Врач должен обратить внимание на наличие семейных форм МДС и других онкологических заболеваний, уточнить длительность имеющегося заболевания и клинико-лабораторные данные начала заболевания (часто дебют заболевания сопровождается одно- или двухлинейной цитопенией, не поддающейся лечению при помощи витаминотерапии и препаратов железа).
  • Физикальное обследование, позволяющее с большой долей вероятности выявить характерные для острого лейкоза и других онкологических заболеваний изменения и исключить наличие наследственных форм апластической анемии. Также по степени выраженности геморрагического и анемического синдромов и наличию симптомов интоксикации определяется тяжесть состояния больного.
  • Лабораторную диагностику, в процессе которой делается общий клинический анализ крови, морфологическое исследование костного мозга, цитохимическое, цитогенетическое и молекулярногенетическое исследование.

Во время проведения клинического анализа крови:

  • определяют уровень гемоглобина;
  • проводят вручную подсчет лейкоцитарной формулы;
  • выявляют количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, и определяют их морфологические характеристики (размер, форма);
  • определяют уровень ретикулоцитов (молодых эритроцитов, которые присутствуют в небольшом количестве в периферической крови).

Чтобы исключить наиболее распространенные виды анемии, проводят биохимический анализ крови, при котором исследуют уровень:

  • ЛДГ (лактатдегидрогеназы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), которые повышаются при гемолитической анемии;
  • щелочной фосфатазы, повышающийся при заболеваниях костной ткани и снижающийся при анемии;
  • мочевины (повышен при лейкозе и др.), креатина и глюкозы;
  • витамина В12 (пернициозная анемия);
  • K+, Na+, Ca+, фолиевой кислоты, эритропоэтина.

Миелодиспластический синдром диагностируется на основании пункции костного мозга, которая берется в области передних и задних остей подвздошной кости (4 точки). Из аспирата, взятого в одной точке, изготавливают по 10 мазков. По три мазка из каждой точки окрашивают азур-эозином (по Романовскому-Гимзе).

Анализ миелограммы основан на оценке:

  • Клеточности костного мозга (нормоклеточность, гипоклеточность, гиперклеточность).
  • Соотношения основных ростков кроветворения ( гранулоцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный). Может выявиться как нормальный уровень, так и сужение или расширение данного соотношения.
  • Клеточного состава, уровня бластных клеток, их морфологической характеристики и принадлежности к определенной клеточной линии.
  • Относительного процентного содержания промоноцитов и моноцитов.
  • Наличия и относительного процентного содержания кольцевидных сидеробластов (клетки эритроидного ряда).
  • Наличия изменения (качественного или количественного) клеточного состава клеток-предшественников (диспоэз), морфологических характеристик этого изменения и степени вовлеченности в патологический процесс ростков кроветворения.

Также в обязательном порядке проводят трепанобиопсию костного мозга, которая выполняется одновременно с пункциями костного мозга под общей анестезией (биоптат берется из верхнего гребня подвздошной кости и помещается в 4% раствор формалина).

Полученный биоптат позволяет:

  • более точно определить клеточность;
  • выявить ретикулиновые волокна;
  • обнаружить наличие атипичного скопления миелоидных предшественников;
  • установить точное соотношение ростков кроветворения;
  • обнаружить бластные клетки;
  • определить степень выраженности диспоэза.

Также в рамках цитогенетического исследования изучаются хромосомные аномалии клеток костного мозга. Выявленные хромосомные нарушения подтверждают наличие патологического клона и подтверждают наличие у пациента МДС.

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома направлено на снижение клинических проявлений заболевания, восстановление нормальных показателей периферической крови и отсрочку трансформации заболевания в острый лейкоз.

Методы лечения подбираются с учетом типа МДС, возраста пациента, наличия сопутствующей патологии и прогностических факторов. В зависимости от данных факторов могут использоваться потенциально излечивающие методы или поддерживающая терапия.

Основой лечения МДС является поддерживающая терапия, включающая:

  • Применение гемопоэтических ростовых факторов, которые при воздействии на костный мозг усиливают продукцию ростков кроветворения. В последнее время распространено использование эритропоэтинов (дарбепоэтин, α и β эпоэтины), которые оказывают стимулирующее воздействие на выработку эритроцитов, гранулоцитарных и гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (молграмостим, филграстим), которые стимулируют выработку гранулоцитов, и агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим), стимулирующих выработку тромбоцитов. Хотя лечению ростовыми факторами желательно отдавать предпочтение из-за отсутствия риска перегрузки железом, на такую терапию отвечает только 20-30% больных.
  • Лечение интеркуррентных (вторичных, присоединившихся) инфекций. Применяется антибактериальная или противогрибковая терапия и др.
  • Заместительную терапию компонентами крови, которая уменьшает симптомы анемии. Наиболее значима для пациентов, риск развития ОМЛ у которых незначителен. Частоту переливаний определяют по состоянию больного (от еженедельных переливаний эритроцитарной массы до одного переливания раз в год). Тромбоцитарную массу переливают редко (при наличии опасных для жизни кровотечений или крайне низком количестве тромбоцитов). В результате данной терапии у больных повышается уровень гемоглобина и качество жизни, но существует риск инфекционных осложнений, проблем с иммунной системой и переизбытка железа в организме пациента.

Поскольку накопление в организме избыточного железа может вызвать повреждение органов, необходим лабораторный контроль (ферритин сыворотки), а также применение препаратов, которые связывают и выводят железо из организма (дефероксамин и деферасирокс).

Миелодиспластический синдром у молодых пациентов с высоким риском трансформации МДС в острый лейкоз лечится при помощи интенсивной химиотерапии, позволяющей по максимуму уничтожить патологический клон клеток и добиться длительной ремиссии.

Излечить МДС полностью можно при помощи трансплантации донорских гемопоэтических стволовых клеток. Исход данного метода зависит от HLA-совместимости (совместимости донора и пациента). Существует также риск ранних и поздних осложнений. В настоящее время ведутся исследования методов трансплантации с режимами кондиционирования пониженной интенсивности.

Пациентам, не достигшим 55-летнего возраста и отличающихся высоким или промежуточным 2 риском (шкала IPSS) при невозможности трансплантации стволовых клеток назначают химиотерапию, аналогичную таковой при остром лейкозе. Отрицательной стороной химиотерапии являются:

  • побочные эффекты (стоматит, выпадение волос и др.);
  • возможный рецидив;
  • неблагоприятное воздействие и на здоровые клетки.

При достижении ремиссии восстановление нормальных клеток крови происходит в течение нескольких недель.

Для лечения МДС также применяются иммуносупрессоры:

  • антитимоцитарный глобулин (АТГ) и антилимфоцитарный глобулин (АЛГ), применяющиеся для лечения молодых пациентов с непродолжительной по времени трансфузией эритроцитов и наличием антигена HLA-DR15;
  • циклоспорин А, наиболее эффективный для лечения пациентов с наличием менее 5% бластных клеток, нормальным кариотипом, гипоклеточным костным мозгом и скоплением лимфоидных клеток в трепанобиоптате.

Поскольку при изучении патогенеза МДС выявлено гиперметилирование промоторной области некоторых генов-онкосупрессоров, для лечения используются также гипометилирующие агенты, вызывающие экспрессию ранее «выключенных» генов.

Пациентам с МДС высокого и промежуточного риска, которым не рекомендуется интенсивная химиотерапия или трансплантация стволовых клеток, для продления жизни назначается инъекционный препарат азацитидин (Вайдаза). Для улучшения качества жизни таких больных могут назначаться низкие дозы цитарабина, но он менее эффективен по сравнению с азацитидином.

Комитетом FDA одобрено применение:

  • децитабина (Дакогена) для лечения всех подтипов МДС;
  • леналидомида для лечения пациентов с низким или промежуточным -1 риском (в том числе с del(5q)).

Источник: liqmed.ru

Причины

Клетки крови синтезируются и созревают главным образом в костном мозге (этот процесс называется миелопоэзом, а ткань, в которой он происходит, называется миелоидной), затем, выполнив свою функцию и состарившись, уничтожаются селезенкой, а на их место приходят новые. При миелодиспластическом синдроме костный мозг теряет способность к воспроизводству клеток крови (всех – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или только некоторых) в необходимом организму количестве, в кровь попадают незрелые клетки (бласты), в результате чего она хуже выполняет свои функции. Это проявляется характерной для МДС симптоматикой. Примерно в 30% случаев процесс миелопоэза становится со временем полностью бесконтрольным, количество бластных форм кровяных клеток увеличивается, вытесняя нормальные, зрелые клетки. Когда количество бластов в крови превышает 20% (ранее пороговым значением было 30%), ставится диагноз острого миелоидного лейкоза.

В зависимости от того, известна ли причина нарушения функции костного мозга, или нет, МДС делится на первичный, или идиопатический, и вторичный. Вторичный возникает в результате угнетения костномозговой функции после химиотерапевтического или лучевого воздействия. Такое воздействие обычно является частью противоопухолевой терапии, т. е. проводится по поводу какого-либо вида рака. В этом случае МДС можно рассматривать как осложнение.

Первичный, или идиопатический МДС возникает спонтанно, без какой-либо предшествующей патологии и по неизвестной причине. Возможно, предрасполагающим фактором является генетический, поскольку при некоторых видах синдрома обнаруживаются хромосомные изменения.

Факторами, способствующими развитию МДС, являются:

  • курение;
  • контакт с канцерогенными химическими веществами (пестициды, гербициды, бензол);
  • воздействие ионизирующей радиации;
  • пожилой возраст.

Формы заболевания

Как уже указывалось выше, МДС делится на два вида, первичный и вторичный.

Чаще встречается первичный МДС (около 80% всех случаев), большинство заболевших – пожилые люди (65-75 лет). Вторичным МДС также в основном страдают пожилые люди, по той причине, что и злокачественные опухоли, а значит, и их осложнения, у них встречаются чаще. Вторичный МДС хуже поддается терапии и связан с худшим прогнозом.

Кроме того, МДС делится на клинические типы в зависимости от типа бластных клеток, их количества и наличия хромосомных изменений, эта классификация предложена Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Согласно классификации ВОЗ, выделяют следующие формы МДС:

  • рефрактерная (т. е. устойчивая к классической терапии) анемия;
  • рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией;
  • МДС с изолированной делецией 5q;
  • МДС неклассифицируемый;
  • рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами;
  • Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами;
  • рефрактерная анемия с избытком бластов-1;
  • рефрактерная анемия с избытком бластов-2.

Стадии заболевания

В протекании МДС выделяют три стадии, которые, однако, не всегда клинически четко отличаются между собой, различия определяются лабораторно. Это стадия анемии, стадия трансформации (промежуточная между анемией и острым лейкозом), и острый миелоидный лейкоз. Не все исследователи согласны с определением острого миелоидного лейкоза как стадии миелодиспластического синдрома, поскольку он относится к миелопролиферативным нарушениям (т. е. тем, которые характеризуются бесконтрольным клеточным ростом), тем самым не полностью соответствуя характеристикам МДС.

Симптомы

Основные симптомы МДС связаны с проявлениями анемии. Пациенты предъявляют жалобы на повышенную утомляемость, приступы головокружения, одышку при физической нагрузке, которая ранее переносилась легко. Анемия связана с нарушением продукции эритроцитов, следствием чего является низкий уровень гемоглобина в крови.

В некоторых случаях развивается геморрагический синдром, который характеризуется повышенной кровоточивостью. Пациент начинает замечать, что даже незначительные поверхностные повреждения вызывают длительно не останавливающееся кровотечение, может появиться кровоточивость десен, частые и спонтанные носовые кровотечения, петехии на коже и слизистых оболочках, а также множественные гематомы (синяки) либо без связи с какой-либо запоминающейся пациенту травмы, либо после незначительного ушиба или даже надавливания. Геморрагический синдром связан с нарушениями тромбоцитопоэза.

У больных с МДС также обнаруживается подверженность инфекционным болезням. Они часто болеют простудными заболеваниями, кожными бактериальными и грибковыми инфекциями. Такое состояние обусловлено нейтропенией (недостаточностью нейтрофилов).

Кроме того, признаками МДС могут быть:

  • беспричинное повышение температуры, часто до высоких значений (38 °С и выше);
  • снижение веса, уменьшение аппетита;
  • гепатомегалия;
  • спленомегалия;
  • болевой синдром.

В ряде случаев МДС ничем себя не проявляет и обнаруживается случайно во время лабораторного исследования крови по другому поводу.

Диагностика

Основной метод диагностики МДС – лабораторный. При подозрении на миелодисплазию проводятся:

  1. Клинический анализ крови. При этом обнаруживается анемия (макроцитарная), ретикулоцитопения, лейкопения, нейтропения, при синдроме 5q – тромбоцитоз. Примерно у половины пациентов выявляется панцитопения.
  2. Биопсия костного мозга. Цитоз обычно в норме или увеличен, но примерно у 10% пациентов он снижен (гипопластический вариант МДС), есть признаки нарушенного гемопоэза одного или нескольких ростков кроветворения, может обнаруживаться повышенное содержание бластных форм, патологических сидеробластов (эритроциты, содержащие отложения железа). Для идентификации аномальных фенотипов проводят исследование иммунофенотипа костномозговых клеток, это позволяет проводить дифференциальную диагностику МДС и неклональных цитопений, что важно для прогноза.
  3. Цитогенетический анализ. У 40–70 % пациентов обнаруживаются клональные цитогенетические аномалии, особенно часто наблюдается делеция (моносомия) 7 хромосомы (7q), которая является прогностически неблагоприятной.
  4. Определение уровня железа и феритина в сыворотке. Уровни повышены.
  5. Определение эндогенного эриропоэтина (при <500 МЕ/л эритропоэз-стимулирующие агенты обычно обеспечивают хороший терапевтический ответ).

В 95% случаев диагноз ставится на основании цитологического и гистологического анализа костного мозга.

Читайте также:

13 причин субфебрильной температуры

6 свидетельствующих о болезнях изменений глаз

Донорство органов в России: 8 особенностей, о которых нужно знать

Диагностические критерии

Для определения МДС разработаны специальные критерии, т. е. условия, при соблюдении которых ставится данный диагноз. Диагностические критерии следующие:

  • 1-, 2- или 3-ростковыя периферическая (т. е. обнаруживаемая в периферической крови) цитопения;
  • дисплазия: признаки нарушения гемопоэза не менее 10% клеток не менее одного кроветворного ростка;
  • характерные цитогенетические изменения (наличие патологического клона).

Цитопения должна быть стабильной и наблюдаться в течение не менее шести месяцев, однако если обнаруживается специфический кариотип, или ей сопутствует дисплазия не менее двух ростков кроветворения, достаточно двух месяцев.

Для постановки диагноза должны быть исключены другие заболевания, сопровождающиеся клеточной дисплазией и цитопенией.

При выявлении цитопении без других признаков МДС диагностируют идиопатическую цитопению, значение которой не установлено; при выявлении дисплазии без цитопении – идиопатическую дисплазию, значение которой не установлено. При этом требуется постоянное наблюдение пациента с повторным исследованием костного мозга через 6 месяцев, поскольку оба этих диагноза способны прогрессировать до МДС и острого миелоидного лейкоза (или другого миелопролиферативного заболевания).

Дифференциальная диагностика

МДС дифференцируется со следующими заболеваниями:

  • анемии (прежде всего, мегалобластическая, сидеробластическая и апластическая);
  • острый миелоидный лейкоз;
  • лейкопения с нейтропенией;
  • первичная иммунная тромбоцитопения;
  • клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом;
  • первичный миелофиброз;
  • ВИЧ;
  • тяжелая интоксикация различной этиологии.

Лечение

В 1997 году была разработана специальная шкала, называемая шкалой IPSS (International Scoring Prognostic System, Международная шкала оценки прогноза), разделяющая пациентов на группы риска. В соответствии с определенной группой риска выбирается лечебная тактика, и, что следует из названия, оценивается прогноз.

Баллы присваиваются с учетом трех факторов:

  • количество бластных форм;
  • количество пораженных кроветворных ростков;
  • цитогенетическая категория.

Сумма баллов позволяет отнести пациента к той или иной группе риска:

Метод лечения зависит от категории риска, состояния и возраста пациента. При бессимптомном течении МДС пациентам, относящимся к группе низкого или промежуточного риска, терапия может не назначаться, требуется лишь динамическое наблюдение.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Это единственный радикальный, т. е. позволяющий добиться выздоровления, метод лечения МДС. Он показан пациентам, отнесенным к группе со 2 промежуточным и высоким риском, а также пациентам с 1 промежуточным риском с повышенным процентом бластов или неблагоприятными цитогенетическими признаками. Возраст пациентов – преимущественно до 60 лет (этот критерий пересматривается в связи с усовершенствованием метода, в качестве кандидатов на трансплантацию рассматриваются пациенты и более старшего возраста). Аллогенная трансплантация предполагает наличие идентичного донора.

Другие методы лечения

Кроме трансплантации стволовых клеток, могут применяться:

  1. Интенсивная индукционная терапия. Показана пациентам до 70 лет, относящимся к группе с высоким риском без неблагоприяных цитогенетических изменений в хорошем функциональном состоянии без сопутствующей патологии, с количеством бластов ≥10 %.
  2. Терапия Азатидином. Показана пациентам из групп со 2 промежуточным и высоким риском, не подходящим для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также пациентам с симптоматикой из группы низкого и 1 промежуточного риска. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или проявлений токсичности.
  3. Терапия Леналидомидом – показана при синдроме 5q–.
  4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (антимоноцитарный глобулин + Циклоспорин) показана пациентам моложе 60 лет с нормальным кариотипом и содержанием бластов <5 %, коротким периодом зависимости от переливания эритроцитарной массы (менее 6 месяцев) и наличием HLA-DR15, или наличием клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
  5. Переливание эритроцитарной массы, тромбоцитов.
  6. Терапия гемопоэтическими ростовыми факторами (рекомбинантный эритропоэтин, EPO).
  7. Прием иммунодепрессивных препаратов (обычно по схеме антитимоцитарный глобулин + Циклоспорин).
  8. Низкодозная химиотерапия (обычно Децитабином или Цитарабином) – для пациентов из групп промежуточного и высокого риска при противопоказаниях к высокодозной химиотерапии.

Используются и другие режимы лечения.

Возможные осложнения и последствия

МДС является тяжелым заболеванием крови, которое у 30% пациентов трансформируется в острый миелоидный лейкоз.

Миелодиспластический синдром: прогноз

Прогноз зависит от того, к какой группе риска относится пациент. У пациентов из группы низкого риска средняя выживаемость составляет 6 лет после постановки диагноза. У пациентов из группы высокого риска – 6 месяцев и менее. Проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток способствует тому, что пятилетней выживаемости удается добиться у 40-50% пациентов. Правильно подобранное лечение способствует тому, что выживаемость у пациентов из высокой группы риска повышается до года.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.

Источник: www.neboleem.net

Типы

Всемирная организация здравоохранения разработала классификацию миелодиспластического синдрома, которая проводится гематологами на момент постановки диагноза. Классификация имеет прогностическое значение. Различные типы включают рефактерную:

  • цитопению с однополостной дисплазией (RCUD);
  • анемию с кольцевыми сидеробластами (RARS);
  • цитопению с многолинейной дисплазией (RCMD);
  • анемию с избытком бластов-1 (RAEB-1) – менее 5% бластов;
  • анемию с избытком бластов-2 (РАИБ-2) – 5-19% бластов;
  • Миелодиспластический синдром: неклассифицированный (MDS-U);
  • MDS, связанный с изолированным дель (5q).

Среди типов миелодиспластического синдрома – RARS имеет хороший прогноз.

Причины и факторы риска

Причина возникновения МДС известна только в 15% случаев. Остальные случаи не имеют известных идентифицируемых причин и называются «de novo» или первичными. Миелодиспластический синдром с идентифицируемой причиной называется вторичным.
Факторы риска развития:

  • Наследственная предрасположенность – синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз.
  • Семейный анамнезМДС, апластическая анемия, острый миелоидный лейкоз.
  • Факторы окружающей среды, химиотерапия, лучевая терапия, ионизирующее излучение, алкилирующие агенты, аналоги пурина.
  • Род занятий- Воздействие бензола, сельскохозяйственные, промышленные рабочие.

Симптомы

Миелодиспластический синдром развивается постепенно и редко вызывает симптомы на ранних стадиях. При прогрессировании клинические признаки связаны с низким уровнем зрелых клеток (цитопения) в периферической крови.

Например, с анемией (низкий уровень эритроцитов), лейкопенией (низкий уровень лейкоцитов), тромбоцитопенией.

Признаки:

  • Усталость, легкая утомляемость;
  • Одышка при физической нагрузке;
  • Бледные глаза, слизистые оболочки вследствие анемии;
  • Рецидивирующие инфекции;
  • Легкие кровоподтеки, кровотечение;
  • Красноватые пятна на коже из-за незначительных кровотечений (петехиальные высыпания).

главные симптомы

Диагностика

Миелодиспластический синдром – это обычно диагноз исключения и получения подробной истории болезни пациента.

Физические обследования, тесты необходимы для исключения других состояний, таких как почечная недостаточность, хронические инфекции, апластическая анемия, прием лекарств, употребление алкоголя.

Если диагноз подозревается клинически, для подтверждения проводятся дополнительные анализы, такие как анализы крови, костного мозга, включая цитогенетику.

Анализы крови

  • Периферические анализы крови покажут цитопению в одной или нескольких линиях, то есть в эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах;
  • При исследовании могут быть выявлены аномальные формы эритроцитов, белых клеток, тромбоцитов;
  • Увеличенное количество незрелых клеток;
  • Биохимические тесты, такие как лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферритин, насыщение трансферрина, концентрации витамина В12 и фолата, количество ретикулоцитов, уровни гаптоглобина, креатинина, эндогенного эритропоэтина (ЭПО), могут помочь в исключении или поддержке диагноза МДС.

Если диагноз установлен, уровни ЛДГ и ферритина имеют прогностическое значение.

Уровни EPO помогают решить, следует ли лечить эритропоэтин стимулирующими агентами.

патология костного мозга

Тесты костного мозга

Аспирация костного мозга. Во время аспирации в костный мозг вводится игла, как правило, на задней части бедренной кости. Небольшое количество жидкого вещества извлекается и распространяется на предметное стекло для микроскопического анализа.

  • Как правило, наблюдается увеличение количества клеток-предшественников (гиперцеллюлярность), редко может быть гипоцеллюлярность.
  • Аномальные формы предшественников эритроцитов включают мегалобласты (аномально крупные предшественники эритроцитов) и кольцевые сидеробласты (предшественники эритроцитов с повышенным содержанием железа).
  • Предшественниками тромбоцитов могут быть мелкие (микромегакариоциты), мононуклеарные мегакариоциты и мегакариоциты с ядрами в форме гантелей.
  • Предшественники нейтрофилов показывают ядерные аномалии. Предшественники являются преимущественно незрелыми с неспособностью к созреванию.

Биопсия костного мозга

Наряду с аспирацией, используется биопсия костного мозга. Кусок кости исследуется на предмет выявления любых отклонений.

Биопсия полезна, когда аспират сухой и показывает скудные клетки (гипоклеточные). Процедура важна при постановке диагноза гипопластического или фиброзного миелодиспластического синдрома. Кроме того, она может показать признаки фиброза, имеет прогностическое значение.

Цитогенетика

Клональные хромосомные нарушения отмечаются примерно в 70% случаев при постановке диагноза в зависимости от подтипа и от того, является ли это первичной или вторичной формой. Даже у тех пациентов с нормальным клональным кариотипом на момент постановки диагноза могут развиваться аномальные клоны, что обычно указывает на более тяжелый исход.

Существует несколько цитогенетических нарушений, связанных с миелодиспластическим синдромом, которые по-разному влияют на исход заболевания. Некоторые из общих отклонений включают -7 (7q), -5 (5q), i (17q), t (17p), -13, del (13q), del (11q).

Лечение

Лечение миелодиспластического синдрома варьируется в зависимости от показателя IPSS, степени цитопении, типа цитогенетической аномалии, степени незрелых предшественников. MDS высокого риска требует более агрессивной терапии.

Лечение МДС направлено на борьбу с симптомами цитопении, поддерживающее. Это предпочтительная линия терапии с низким риском, меньшим шансом прогрессирования до ОМЛ.

  • Назначаются лекарства, способствующие созреванию незрелых предшественников.
  • В некоторых случаях применяют иммунодепрессанты.

Все специфические цитогенетические нарушения лечатся по-разному.

патехиальные высыпания

Поддерживающая терапия

Переливания крови проводятся регулярно для преодоления цитопении.

  • Препараты, называемые факторами роста, используются для увеличения производства клеток крови. Эпоэтин альфа (Эпоген) или D арбепоэтин альфа (Аранесп) снижают потребность в переливаниях крови за счет увеличения образования эритроцитов.
  • Другой препарат, называемый гранулоцитарно-колонии стимулирующим фактором (G-CSF), предназначен для увеличения продукции белых клеток при определенных типах миелодиспластического синдрома.
  • Профилактические антибиотики назначаются в некоторых случаях при рецидивирующих инфекциях.
  • При низком количестве тромбоцитов могут быть назначены препараты для улучшения количества тромбоцитов или переливания тромбоцитов в зависимости от ситуации.

Лекарственные средства

Способствуют созреванию незрелых предшественников –  A zacitidine (Vidaza), D ecitabine (Dacogen), снижают риск прогрессирования острого миелогенного лейкоза. Улучшают качество жизни людей с определенными типами синдрома.

Лечение в случаях удаления 5q

Если есть изолированная (5q), врач может порекомендовать леналидомид (Ревлимид). Леналидомид снижает потребность в переливании крови у этих пациентов.

Пересадка костного мозга

Аллогенная пересадка костного мозга рассматривается как вариант при миелодиспластическом синдроме высокого риска в качестве единственной потенциально лечебной меры.

Все пациенты высокой опасности риска в возрасте до 70 лет должны пройти обследование, HLA-типирование и сопоставление с подходящим донором, предпочтительно с родным братом.

Основным аргументом против пересадки костного мозга у пациентов пожилого возраста будут сопутствующие заболевания и состояние их общего здоровья.

Прогноз

Прогноз миелодиспластического синдрома определяется в каждом случае путем анализа заранее определенных параметров и присвоения ему баллов. Основываясь на балльной системе, он классифицируется на 5 групп риска с четкими различиями в скорости прогрессирования до ОМЛ и общей выживаемости. А именно: очень низкий, низкий, промежуточный, высокий, очень высокий риск.

Параметры, оцениваемые в балльной системе, включают цитогенетику костного мозга, процент бласт, степень цитопении.

Возраст пациента, состояние работоспособности, сывороточный ферритин, лактатдегидрогеназа важны как дополнительные функции выживания.

К какому врачу обратиться

Необходимо проконсультироваться с гематологом , специалистом по болезням крови.

Является ли миелодиспластический синдром формой рака?

Изменения в костном мозге при МДС делают его формой предракового заболевания. Риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза высок.

Можно ли его вылечить?

Единственное возможное лекарство  – аллогенная трансплантация донорского костного мозга. При его отсутствии лечение направлено на уменьшение прогрессирования заболевания, оказание поддерживающей помощи.

Смотрите видео- способы и методы лечения, советы врачей

Как узнать, какое лечение подходит?

После постановки диагноза заболевание будет классифицировано как «низкий риск» или «высокий риск» на основе ряда параметров. Лечение зависит от категории риска.

Сколько времени потребуется, чтобы поправиться?

Реакция на лечение занимает 4-6 месяцев, а оптимальный ответ может не проявляться до 9 месяцев терапии.

Как долго продолжается лечение?

Поскольку миелодиспластический синдром является неизлечимым. Препараты, будут приниматься до тех пор, пока пациент сможет переносить лечение из-за токсичности.

Какие токсические эффекты связаны с терапией?

Наиболее распространенные виды токсичности связаны с желудочно-кишечным трактом: тошнота; рвота; диарея. Другие серьезные токсические эффекты связаны с подавлением костного мозга.

Плохо ли частое переливание крови?

Частые переливания крови могут вызвать симптомы перегрузки железом. Когда это происходит, требуется хелатная терапия железом.

Что сделать, чтобы оставаться здоровым

Соблюдайте здоровую сбалансированную диету, получите достаточный сон, поддерживайте себя в форме ежедневными физическими упражнениями, подходящими для вас. Побалуйте себя занятиями, которые нравятся. Будьте в компании близких. Принимайте предписанные лекарства регулярно.

Каковы показатели выживаемости

В зависимости от категории риска показатели выживаемости варьируются от 8 лет для низкого риска до менее года для очень высокой опасности.

Источник: ovp1.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.