Цитопротективное действие

1. Журналы
2. Терапевтический архив (архив до 2018 г.)
3. # 4, 2016
4. Цитопротектор ребамипид в терапии вос…

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИПН — ингибиторы протонного насоса

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

СО — слизистая оболочка

СОЖ — слизистая оболочка желудка

ЦОГ — циклооксигеназа

Слизистая оболочка (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, которые посредством различных механизмов способны вызывать ее повреждение. При этом в каждом биотопе пищеварительного тракта содержаться как общие, так и присущие только этому отделу факторы агрессии. Желудок является наиболее повреждаемым органом пищеварительной системы, и в то же время обладает самыми мощными цитопротективными механизмами, противостоящими факторам агрессии [1, 2].

кторы агрессии присутствуют постоянно или поступают в желудок перорально и гематогенным путем, а также продуцируются непосредственно в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при различных патологических состояниях. К основным эндогенным внутрипросветным повреждающим субстанциям, с которыми СОЖ длительно контактирует, относятся свободные водородные ионы (Н+), пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori, вирусы, этанол, лекарственные вещества, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды, цитостатики и другие, пищевые компоненты (специи), а также слишком горячая и холодная пища. Гематогенные повреждающие факторы включают провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов (мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд токсичных веществ, поступающих в организм, минуя ЖКТ (вирусы, бактерии и их токсины, лекарственные вещества, химические субстраты, соли тяжелых металлов и др.). Под влиянием экзо- и эндогенных ксенобиотиков, а также ишемии в СО ЖКТ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих деструктивный эффект.

Механизмы действия факторов агрессии на СОЖ включают деградацию пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия, падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов, индукцию синтеза провоспалительных веществ и субстратов окислительного стресса, снижение в СО содержания простагландинов и АТФ, активацию тканевых фосфолипаз и перекисного окисления липидов, нарушение кровотока и сосудистой проницаемости и др.

При воздействии различных факторов агрессии механизмы повреждения СОЖ нередко однотипны и в то же время имеют определенные различия (см. таблицу).

Основными факторами агрессии для СО кишечника являются патогенные бактерии и вирусы, нарушения нормального состава кишечного микробиома, деконъюгированные желчные кислоты, лекарственные препараты (НПВП, цитостатики и др.), этанол, раздражающие компоненты пищи, а также ряд патологических субстанций, поступающих гематогенным путем. Механизмы повреждения СО кишечника в значительной степени совпадают с желудочными и включают деградацию защитной слизи, прямое повреждение эпителия СО, индукцию синтеза провоспалительных веществ, снижение синтеза тканевых простагландинов и АТФ, повышение продукции субстратов окислительного стресса, сосудистой проницаемости, снижение кровотока, нарушение процессов регенерации эпителия и др.

Желудочная цитопротекция представлена большим спектром внутрипросветных и тканевых субстратов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Защитный барьер желудка имеет 3 линии защиты [3]. Первая линия (слизисто-бикарбонатный барьер) включает гидрофобную слизь, желудочную секрецию бикарбонатов. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток, а также в ее состав входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, действия соляной кислоты и пепсина, бактерий вирусов и их токсинов. Вторая линия защиты СОЖ представлена покровным желудочным эпителием с тесными межклеточными соединениями, который чрезвычайно устойчив к обратной диффузии Н+ благодаря наличию на базолатеральных поверхностях клеток двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. В состав эпителиального барьера входят сульфгидрильные группы (глутатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного (приобретенного) иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, α и β-дефенсины, IgA и др.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов.
лостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста, одним из которых является трансформирующий α-фактор роста. Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению Н+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ. Кишечная цитопротекция за небольшим исключением сходна с желудочной и два компонента ее являются ведущими: в ответ на повреждающие факторы усиливается продукция слизи и простагландинов.

Уже давно стало аксиомой, что эрозивно-язвенные поражения развиваются при нарушении баланса между факторами агрессии и защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки [4, 5]. При этом ведущие механизмы формирования деструктивных нарушений в желудке определяются их этиологией. Наиболее частыми этиологическими факторами развития язв и эрозий в гастродуоденальной зоне, которые в первую очередь нарушают защитные свойства СО ЖКТ, являются персистенция Н. рylori, прием НПВП, стрессовые ситуации с выраженными гемодинамическими расстройствами, дуоденогастральные рефлюксы. В этих условиях как повышенный, так и нормальный и даже сниженный уровень секреции Н+ оказывает агрессивный эффект на СОЖ. Основной целью терапии эрозивно-язвенных поражений является снижение факторов агрессии и повышение защитных свойств СО ЖКТ. Что касается подавления продукции соляной кислоты и соответственно активности пепсина этот вопрос решен однозначно: ведущая роль принадлежит ингибиторам протонного насоса (ИПН), которые блокируют Н+, К±АТФазу в секреторных канальцах париетальной клетки и оказывают кислотодепрессивное действие независимо от механизма стимуляции ее продукции [6, 7].
пользование ИПН и непрерывное усовершенствование методов эрадикации Н. рylori существенно повысили эффективность терапии и профилактики рецидивов язвенной болезни, ассоциированной с Н. рylori. В то же время остаются проблемы: при наличии низких защитных свойств СО гастродуоденальной зоны отмечается увеличение сроков рубцевания язв и эрозий, длительная персистенция воспалительного процесса и рецидивирование эрозивно-язвенных поражений после успешной эрадикации Н. рylori, снижение эффективности антихеликобактерной терапии, развитие побочных эффектов и резистентности бактерии к антибиотикам. Возрастает также частота развития гастро- и энтеропатий, ассоциированных с приемом НПВП, и рефлюкс-гастрита [8]. В связи с этим возникает необходимость использования дополнительных методов терапии, направленных на восстановление цитопротективных свойств СО ЖКТ. В течение длительного времени в качестве цитопротекторов используются препараты висмута, реже — сукральфат, мизопростол и пентоксифиллин [9]. Каждый из препаратов имеет свои отличительные механизмы действия, показания к назначению и побочные эффекты [10].

С конца 80-х годов прошлого века в Японии и других странах в качестве цитопротектора широко используется ребамипид с химическим наименованием N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин.

Проведенные в 90-х годах экспериментальные и клинические исследования, показали, что препарат дает цитопротективный и язвозаживляющий эффекты. В последующем при углубленных исследованиях оказалось, что механизм действия ребамипида многогранен и включает стимулирование синтеза простагландинов и гликопротеинов в СО желудка и кишечника, связывание субстратов окислительного стресса, ингибирование продукции воспалительных цитокинов и хемокинов. Показано, что ребамипид стимулирует в СО ЖКТ синтез циклооксигеназы, факторов роста, экспрессию рецепторов простагландина Е, а также снижает активность нейтрофилов и блокирует адгезию Н. рylori [11].

Для уточнения влияния ребамипида на исходы инфекции Н. рylori, скорость и качество рубцевания язв, частоту развития и течение ассоциированных с НПВП гастро-, энтеропатий, на желудочный онкогенез и воспалительные процессы в толстой кишке и в других органах проведен ряд экспериментальных и контролируемых клинических исследований.

Инфекция Н. рylori и ребамипид. Фундаментальные проблемы, которые решались в процессе клинических и экспериментальных исследований, были следующие: может ли дополнительное к антихеликобактерной терапии назначение ребамипида редуцировать воспаление, в том числе после успешной эрадикации Н. рylori, повлиять на скорость и качество рубцевания язв и профилактику их рецидивов, предупредить прогрессирование пренеопластических повреждений.
зультаты клинического исследования, проведенного К. Nеbiki и соавт. [12], подтвердили, что одновременное назначение ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день и стандартной антихеликобактерной терапии существенно повышают частоту эрадикации Н. рylori. В исследовании K. Haruma и соавт. [13] показано, что длительная терапия ребамипидом у пациентов с хеликобактерным гастритом, которым не проводилась эрадикационная терапия, приводила к существенному снижению степени выраженности нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации в СО антрального отдела и тела желудка, а также уровня гастрина в сыворотке крови. По данным К. Higuсhi и соавт. [14], использование ребамипида оказалось эффективным в предупреждении рецидивирования язв у пациентов — носителей Н. рylori.

Положительный эффект ребамипида при инфекции Н. рylori опосредуется через ряд механизмов. Препарат блокирует адгезию Н. рylori к желудочному эпителию, уменьшает продукцию интерлейкина-8 (ИЛ-8), ответственного за миграцию нейтрофилов и других клеток в зону воспаления в местах проникновения патогена. Ребамипид подавляет активацию нуклеарного фактора κB, что приводит к блокаде продукции провоспалительных цитокинов и свободных радикалов [15]. Кроме того, установлено, что ребамипид предотвращает повреждения СОЖ, вызванные экзогенно вводимой мочевиной [16], и снижает проницаемость СОЖ для макромолекул, которая остается повышенной даже после успешной эрадикации Н. рylori, являясь фактором риска формирования эрозий в ранней постэрадикационной фазе [17].

Скорость и качество рубцевания гастродуоденальных язв и ребамипид. Быстрое рубцевание язв необходимо во всех случаях, особенно если имеются язвы больших размеров, с осложнениями (кровотечение), выраженным болевым синдромом. Не менее важным является и качество рубца. Частота рецидивов язв существенно возрастает при наличии в зоне рубца массивной воспалительной инфильтрации и при формировании незрелых регенерирующих желез. Эти изменения связаны с низкой концентрацией тканевых простагландинов и персистенцией Н. рylori [18]. Многоцентровые двойные слепые контролируемые исследования показали положительное влияние ребамипида в дозе 100 мг 3 раза в день продолжительностью от 4 до 12 нед на скорость и качество рубцевания язв, а также на частоту их рецидива. Это касается язв, ассоциированных с Н. рylori, с приемом НПВП и стрессом, а также ран после эндоскопической подслизистой диссекции по поводу аденомы или раннего рака желудка [19].

Механизмы язвозаживляющего эффекта ребамипида связаны со способностью препарата стимулировать синтез простагландинов в СОЖ, которые оказывают гастропротективный и регенераторный эффект. В то же время препарат обладает и другими положительными свойствами, позволяющими быстро зарубцеваться язвам с образованием качественного рубца и предупредить их рецидивы. В частности, ребамипид увеличивает содержание гликопротеинов слизи — одного из важных факторов защиты СО ЖКТ [20], защищает клетки от повреждающего действия желчных кислот [21], повышает экспрессию эпидермального фактора роста и его рецепторов — стимуляторов пролиферации эпителия [22].
особность препарата ингибировать воспалительную реакцию лежит в основе формирования качественного (с отсутствием выраженной лимфоидной и нейтрофильной инфильтрации и низким содержанием макрофагов) рубца и предупреждения рецидивов язв. Все указанное служит обоснованием для включения в противоязвенную терапию ребамипида, независимо от этиологии эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. При этом данный препарат дает локальный эффект на орган- мишень с отсутствием системной активности и существенных побочных эффектов [23].

Желудочный онкогенез и ребамипид. В исследовании in vitro с использованием клеточной линии рака желудка (АGS) ребамипид дозозависимо тормозил их пролиферацию за счет блокады белка, который поддерживает митоз и ингибирует апоптоз раковых клеток и дает преимущество для их выживания и роста [24]. Однако, что касается влияния препарата на предупреждение развития пре- и неопластических изменений СОЖ у пациентов, вопрос остается открытым и нуждается в дальнейшем изучении.

Ассоциированные с НПВП гастро- и энтеропатии и ребамипид. Частота выявления индуцированных с НПВП и аспирином повреждений СО ЖКТ существенно возрастает. Патогенез формирования гастро- и энтеропатий при использовании НПВП включает механизмы, независимые и зависимые от ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующего в синтезе защитных простагландинов [5, 25].
зависимые механизмы связаны с местным повреждающим действием данных препаратов, которые разрушают тесные межклеточные соединения и свободно диффундируют в межклеточные пространства, а также проникают через мембрану эпителиальных клеток в цитоплазму, где накапливаются в очень высокой концентрации, вызывая локальные токсические эффекты, которые практически не зависят от ингибирования ЦОГ. Проникнув в СО ЖКТ, НПВП стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов, субстратов окислительного стресса, активацию нейтрофилов, тканевой эластазы. В результате в СО возникают подслизистые геморрагии, эрозии и язвы. В течение первых 2 нед от начала приема НПВП данный механизм повреждения СО является ведущим. В дальнейшем включаются механизмы, зависимые от блокады ЦОГ. В результате в СО ЖКТ снижается концентрация простагландинов, обладающих цитопротективным свойством, что приводит к нарушению кровотока, накоплению продуктов перекисного окисления липидов, подавлению секреции бикарбонатов, защитной слизи, сульфгидрильных компонентов и пролиферации клеток. Данные патологические процессы существенно снижают протективные свойства СО ЖКТ. Независимые от ингибирования ЦОГ ассоциированные с НПВП повреждения СОЖ могут быть предупреждены с помощью препаратов, заключенных в энтеросолюбильные оболочки или содержащих компоненты, связывающие соляную кислоту и/или пепсин. В то же время установлено, что в связи с широким использованием НПВП в кишечнорастворимой оболочке частота выявления повреждений СО тонкой кишки существенно выросла [26].

Известно, что основным фактором защиты СО тонкой кишки, как и желудка, является простагландин Е2, который регулирует кишечный кровоток, стимулирует секрецию слизи и регенерацию эпителия. Недавно показано, что в патогенезе индуцированных НПВП повреждений тонкой кишки ключевое значение принадлежит ингибированию ЦОГ-2 [27]. Экспериментальные исследования показали, что применение ребамипида одновременно с аспирином приводило к предупреждению повреждения плотных межклеточных соединений, восстановлению барьерных структур СО кишечника, снижению проницаемости кишечного барьера [28]. Результаты клинических исследований доказали, что ребамипид в дозе 300 мг/сут в виде монотерапии или в сочетании с омепразолом по сравнению с плацебо существенно снижал частоту развития индуцированных НПВП повреждения тонкой кишки [29].

Таким образом, ребамипид оказывает цитопротективный и противовоспалительный эффект на СО ЖКТ, который связан со способностью препарата стимулировать синтез простагландинов в СО, гликопротеинов слизи, повышать экспрессию эпидермального фактора роста и его рецепторов — стимуляторов пролиферации эпителия, уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-8, ответственного за миграцию нейтрофилов и других клеток в зону воспаления, а также хемокинов и свободных радикалов. Ребамипид повышает эффективность антихеликобактерной терапии, способствует разрешению воспаления в СОЖ, ассоциированного с инфекцией Н. рylori. Препарат увеличивает скорость рубцевания эрозивно-язвенных поражений СО ЖКТ, способствует формированию качественного рубца, предупреждает развитие ассоциированных с НПВП поражений СО ЖКТ. Ребамипид целесообразно использовать в дозе 100 мг 3 раза в день от 2 до 8 нед в комплексной терапии гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений, независимо от их этиологии, при хроническом рефлюкс-гастрите, а также для лечения и профилактики ассоциированных с НПВП повреждений СО ЖКТ.

Источник: www.mediasphera.ru

Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С.,
Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В.
Российский государственный медицинский университет, Москва.

Слизистая оболочка желудка (СОЖ) постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных агрессивных субстанций, в связи с чем она обладает целым рядом взаимосвязанных цитопротективных механизмов, предупреждающих ее повреждение [5, 7]. Агрессивные факторы подразделяются на экзогенные и эндогенные, а также на внутрипросветные и гематогенные. К основным внутрипросветным эндогенным повреждающим субстанциям, с которыми СОЖ контактирует постоянно, относятся соляная кислота, пепсин и забрасываемые в желудок желчь и панкреатические ферменты. Экзогенные внутрипросветные факторы поступают в желудок периодически, в различных сочетаниях и количествах. К ним относятся бактерии, в первую очередь Helicobacter pylori (HP), вирусы, этанол, лекарственные препараты (НПВП, кортикостероиды, цитостатики и др.), пищевые компоненты (специи), а также термические характеристики принимаемых продуктов.

К гематогенным эндогенным повреждающим факторам относятся провоспалительные и вазоактивные медиаторы, продукты нарушенных метаболических процессов в организме (мочевина, мочевая кислота и др.), а также ряд экзогенных повреждающих субстанций: вирусы, бактерии и их токсины, лекарства, химические субстанции, соли тяжелых металлов и др., поступающие в организм, минуя желудочно-кишечный тракт. Под влиянием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков в СОЖ нарушаются метаболические процессы, что приводит к появлению новых биологических субстратов, оказывающих тканевой деструктивный эффект.

Основными механизмами действия повреждающих СОЖ агентов являются [1, 7]:

1) падение трансмембранного потенциала поверхностного эпителия, способствующего обратной диффузии водородных ионов в СОЖ;

2) деградация пристеночной слизи и повреждение поверхностного эпителия СОЖ;

3) индукция синтеза провоспалительных субстанций в СОЖ;

4) блокада продукции противовоспалительных тканевых простагландинов и АТФ;

5) активация тканевых фосфолипаз;

6) активация перекисного окисления липидов в эпителии СОЖ;

7) нарушение кровотока и сосудистой проницаемости в СОЖ.

При этом механизмы повреждения СОЖ при воздействии различных факторов агрессии нередко суммируются и в то же время имеют определенные различия (табл. 1). 

Таблица 1. Факторы, повреждающие СОЖ, и ведущие механизмы их действия

Механизмы действия Основные повреждающие факторы H+ HПВП желчные
кислоты этанол HP пепсин Падение трансмембранного потенциала, обратная диффузия H+ + + + + + — Прямое повреждение эпителия СОЖ + +  +  +  +  +  Индукция синтеза провоспалительных субстанций — — — + + — Снижение синтеза тканевых простагландинов, АТФ — + — — + — Активация тканевых фосфолипаз — — — + + — Активация перекисного окисления липидов — + — + + — Нарушение сосудистой проницаемости — + — — + + Снижение кровотока СОЖ — + — — +  — Деградация защитной слизи — + + + + + Повреждение поверхностного эпителия СОЖ + + + + + + Нарушение процессов регенерации эпителия СОЖ + + + + + —

Желудочная цитопротекция включает большой спектр внутрипросветных и тканевых механизмов, взаимодействие которых обеспечивает целостность СОЖ и ее устойчивость к факторам агрессии. Протективные механизмы СОЖ находятся в тесном взаимодействии и регулируются нервными и гуморальными механизмами с участием нейропептидов и вазоактивных медиаторов [5].

Слизистый протективный барьер желудка имеет три линии защиты [3]. Первая линия включает слизь, желудочную и дуоденальную секрецию бикарбонатов, гидрофобную поверхность СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Слизь представляет собой водонерастворимый гель, состоящий из гликопротеиновых полимеров, тесно прилегающих к поверхности эпителиальных клеток. В состав ее входят IgA, лизоцим, лактоферрин и другие компоненты. Слой слизи защищает СОЖ от физических и химических воздействий, от действия соляной кислоты и пепсина, бактерий, вирусов и их токсинов. Секреция бикарбонатов уменьшает агрессивные свойства соляной кислоты и повышает уровень рН защитного слоя слизи.

Вторую линию защиты СОЖ составляет эпителиальный барьер. Апикальные поверхности покровного желудочного эпителия и межклеточные соединения чрезвычайно устойчивы к обратной диффузии H+ благодаря наличию на их базолатеральных поверхностях двух транспортных систем, удаляющих водородные ионы из СОЖ. Целостность данного барьера регулируется эндогенными факторами роста, одним из которых является трансформирующий фактор роста — a. Данный барьер нарушается в первую очередь при развитии воспалительного процесса в СОЖ, ассоциированного с персистенцией HP. В состав данного барьера входят тканевые субстанции, содержащие сульфгидрильные группы (глютатион- и тиолсодержащие протеины), которые являются мощными естественными антиоксидантами, а также ловушками для свободных радикалов водорода и кислорода, включая и экзогенные, поступающие со слюной и пищей. Определенная роль в поддержании второй линии защиты принадлежит компонентам врожденного и адаптационного иммунитета (Toll-подобные рецепторы, антибактериальные пептиды, a- и b-дефенсины, IgA и др.), которые обеспечивают устойчивость СОЖ к внедрению патогенных бактерий, вирусов и их токсинов [5].

Третья линия защиты включает нормальный кровоток, который способствует удалению H+, обеспечивает энергией метаболические процессы, поддерживает первую и вторую линии защиты, а также репаративные процессы в СОЖ. Схема функционирования протективных и репаративных механизмов СОЖ представлена на рис. 1.

 

Рис. 1 Защитные и репаративные механизмы слизистой оболочки желудка

Для восстановления защитных свойств СОЖ используются цитопротекторы. Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного тракта.

Основными цитопротекторами, которые используются в клинической практике, являются препараты висмута (висмута трикалия дицитрат — де-нол), сукральфат, мизопростол, пентоксифиллин [4]. Кроме того, опосредованным цитопротективным эффектом обладают также препараты, снижающие кислотную продукцию (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов гистамина), алюминийсодержащие антациды, донаторы сульфгидрильных групп (s-адеметионин, барбитураты, тиопентал и др.), а также восстанавливающие тканевой кровоток.

Механизмы действия основных цитопротекторов представлены в табл. 2 [2, 6, 7].

Таблица 2. Механизмы действия цитопротекторов СОЖ

Механизм действия Препараты де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Повышение синтеза слизи и бикарбонатов + — — — Повышение синтеза простагландинов + + + — Антиоксидантный эффект + + — — Снижение содержания провоспалительных цитокинов + + — + Снижение активности пепсина + +  — — Связывание желчных кислот ± + — — Связывание с белками в зоне воспаления и некроза + + — — Улучшение микроциркуляции в слизистой оболочке + — + + Повышение содержания эпидермального фактора роста + — — — Ингибирование NO синтетазы и адгезии бактерий + —  — —

Анализ представленных в табл. 2 данных показал, что препараты висмута обладают наиболее широким спектром механизмов цитопротекции. Так, назначение де-нола приводит к снижению продукции и активности пепсина. Препарат селективно связывается с белками дна язвы и создает защитный слой — барьер для диффузии H+, препятствующий повреждению области СОЖ, лишенной защитного эпителиального покрова. Де-нол стимулирует локальный синтез простагландинов в СОЖ, увеличивает секрецию слизи и гидрокарбонатов; усиливает кровоток в СОЖ, подавляет продукцию цитокинов клетками воспалительного инфильтрата; обеспечивает реконструкцию экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, а также усиливает репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста [2, 4].

Основными показаниями к назначению цитопротекторов являются заболевания желудка, сопровождающиеся структурными нарушениями СОЖ (язвенная болезнь, гастриты, мукозиты и др.). В ряде случаев данные препараты назначаются также для профилактики повреждения СОЖ (при приеме ульцерогенных средств, стрессовых состояниях и др.). Выбор цитопротектора и схемы его назначения зависят от этиологии и ведущих звеньев патогенеза патологического процесса в желудке. Ориентировочный подход к выбору препарата — цитопротектора — представлен в табл. 3.

Таблица 3

Заболевания ЖКТ Препарат выбора де-нол сукральфат мизопростол пентокси-
филлин Язвенная болезнь, ассоциированная с НР + — — ± Хронический гастрит, ассоциированный с НР + — — ± Гастропатии, обусловленные приемом: — — — — НПВП + — + — алкоголя + + — + цитостатиков — + — + Стрессовые язвы + + — + Рефлюкс-гастрит — + — — Мукозиты, связанные с приемом цитостатиков + ± — ± Инфекционная диарея + — — —

Как следует из приведенных в табл. 3 данных, де-нол является универсальным цитопротектором, который может быть использован практически при всех этиопатогенетических вариантах воспалительно-деструктивных поражений слизистой оболочки пищеварительного тракта [2].

Общепринятые схемы терапии цитопротекторами:

1. препараты висмута (висмута трикалия дицитрат — де-нол), 120 мг 4 раза в день, 2-4 недели;

2. сукральфат, 1,0 г 4 раза в день, 2-4 нед;

3. мизопростол, 200 мкг 4 раза в день, 4-8 нед;

4. пентоксифиллин, 400 мг 3 раза в день, 4 нед.

Цитопротекторы могут включаться в схемы лечения основного заболевания, а в ряде случаев — назначаться в виде монотерапии. При их рациональном использовании существенно повышается эффективность лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hunt, R.Н. Hellcobacter pylori. Basic mechanisms to clinical сиге 2000 / R.Н. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Kluwer Academic Publishers, 2000. — 689 р.

2. Lambert, J.R., Pharmacology of colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) and use in non — ulcer dyspepsia / JR Lambert, McLean // Hellcobacter pylori in peptic ulceration and gastritis; eds. В.J. Marshall, R.W. МсCallum, R.L. Guerrant. — Oxfotd, London, Edinburgh, Melbourne: Blackwell Scientific Publications, 1991. P. 201-209.

3. Powell D.W. Physiological concepts of epithelial barriers / D.W. Powell // Ed. А. Allen.

4. Mechanisms of mucosal protection in the upper gastrointestinal tract. — New York: Raven Press, 1984. P. 1-6.

5. Prichard P. Drags for the GUT / P. Prichard, R. Walt, R. Chapman // А practical guide to gastrointestinal and liver therapy. — London, Philadelphia, Toronto, Sydney; WB Saunders company limited, 1998. — 443 р.

6. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary patnophysiology / S. Rose. — Madison; Fence Greek Publishing LLC, 1998. — 475 р.

7. Tarnawski F. Cellular and molecular mechanisms of ulcer healing. Is quality of mucosal scar affected by treatment? / F. Tarnawski, К. Таnue, А.М. Santos et al // Scand. J. GastroenteroL 1995. Suppl. 210. Vol. 9.

8. Whittle, BJR. Protective mechanisms of the gastric mucosa / В.J.R. Whittle // The stomach; eds. S. Gustavsson, D. Кumar, D.Y. Graham. — Edinburgh, London, Madrid: Churchill Livingstone, 1992. P. 81-101.

---

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006, №2, с.1-4.

Источник: http://www.gastroscan.ru 

Источник: www.medcentre.com.ua

Антигипоксанты (цитопротекторы)

 

Цитопротекция — это своевременные и направленные воздействия на системный и локальный уровни повреждения (церебральный, кардиальный, печеночный и т. д.), вызванные факторами патогенеза заболевания, с целью предотвратить необратимые изменения функциональных систем.

 

В основе фармакологического механизма действия цитопротекторов любого рода должны лежать принципы антигипоксической защиты клеточного кластера, а цитопротекторы должны обладать свойствами антигипоксантов.

 

Основные требования для соединений, оказывающих противогипоксическое (противоишемическое) и цитопротекторное действие:

• поддерживать (стимулировать и «растормаживать») гликолиз;
• активировать сопряженные с гликолизом энергетические пути обмена веществ;
• снижать лактат-ацидоз и нефосфорилирующие виды окисления (т. е. свободно-радикальное окисление);
• снижать кислородный запрос клеток и тканей, увеличивать КПД тканевого дыхания;
• сохранять химические синтезы РНК.

 

В настоящее время к антигипоксантам относят большое количество соединений, таких как триметазидин, милдронат, L-карнитин, креатин-фосфат, мексидол, убихинон, цитохром С и т. д. Частота их применения в современной практике достигла уровня потребления НПВС. Инструкции к применению антигипоксантов подчеркивают их антигипоксический механизм действия в качестве основного.

 

Однако многие из указанных препаратов не могут оказывать достаточного противогипоксического действия, необходимого в ургентной ситуации, из-за особенностей механизма их действия или отсутствия лекарственной формы для их парентерального введения.

 

Гипоксия представляет собой совокупность дисбалансов, которые возникают:

• в энергетическом обмене веществ (проявляется дефицитом энергии, ацидозом, лактат-ацидозом);
• в композиции клеточных мембран (проявляется образованием гидроперекисей липидов, белков мембран, разрывами нуклеиновых кислот ядрышка);
• в рецепторных механизмах мембран клеток (проявляется потерей кальциевого гомеостаза, эксайтотоксичностью и дефицитом трофотропной регуляции);
• в цитокиновом равновесии (проявляется увеличение концентраций провоспалительных цитокинов и развитием воспаления на границе повреждения);
• в равновесии химических синтезов про- и антиапоптозных белков (проявляется гибелью клеток).

 

Противогипоксические средства должны быть частью многокомпонентной терапии, составляющие которой действуют на основные типы дисбалансов, возникающих при гипоксии. Анализ дисбалансов, возникающих при гипоксии, позволяет заключить, что современный противогипоксический цитопротектор, в идеальном варианте, должен:

• поддерживать реакции гликолиза и цикла Кребса;
• снижать интенсивность оксидативного стресса;
• блокировать адгезивно-воспалительные реакции;
• препятствовать транскрипции патологических белков;
• устранять эксайтотоксичность (или избыток эрготропных влияний).

Классификация цитопротекторов

 

1. Сукцинаты, усиливающие производительность гликолиза — сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие вещества (реамберин, цитофлавин, мексидол, мафусол, натрия оксибутират).

 

2. Препараты других групп, усиливающие производительность гликолиза (гутимин, амтизол, изотиобарбамин).

 

3. Стимуляторы гликолиза и ко-трансмиссии в трофотропных системах (актовегин, церебролизин).

 

4. Вещества, действующие на холинергические системы головного мозга, и холинотропные вещества, действующие на липидергические системы биологических мембран (глиатилин, цитихолин, галантамин).

 

5. Пептидергические средства (семакс, церебролизин, кортексин, актовегин).

 

6. Вещества, протезирующие редокс-системы и нативные комплексы дыхательной цепи (олифен, цитохром С, убихинон, идебенон).

 

7. Вещества, протезирующие макроэргические компоненты клеток (креатинфосфат, АТФ).

 

8. Ингибиторы окисления жирных кислот, стимулирующие гликолиз косвенным путем (триметазидин, милдронат, этомоксир, пергек- селин, ранолазин, левокарнитин, милдронат).

 

9. Перспективные цитопротекторы, действующие на малоизученные рецепторные системы.

 

Перспективные цитопротекторы

 

1. Вещества, действующие на глютаматергические системы:

Пресинаптические блокаторы метаболотропных рецепторов:

• блокаторы входа натрия: ламотриджин, лубилюзол, рилюзол, лифаризин;
• блокаторы входа кальция: зиконотид, нимодипин;
• блокаторы обратного транспорта глютамата: дексаметазон;
• высвобождающие из пресинаптических мембран: налмефен.

Постсинаптические (конкурентные) блокаторы метаболотропных рецепторов:

• дизоцилпин, аптиганел (высокоаффинные);
• мемантин, селфотел, d-CPP (низкоаффинные).

Неконкурентные (аллостерические) антагонисты метаболотропных рецепторов:

• глицин/ГАМК-А-миметики: ремацемид, фелбамат, ифепронидил,элипродил, нимедрин, соли магния и цинка.

Блокаторы АМРА-ергических систем:

• УМ90К; блокаторы каинатергических систем:
• УМ2081; блокаторы вольтаж-контролируемых глютаматных рецепторов: NS7; FR183998.

Разносистемные антагонисты глютаматных рецепторов:

• холинотропные (глиатилин, цитихолин),
• пуринотропные (рибоксин),
• ГАМК-А- тропные (натрия оксибутират),
• пептидергиче- ские (семакс, церебролизин, кортексин),
• эстрогенергические (эстрадиол),
• Д-2 дофаминергические,
• кальцийневринергические и т. д.

 

2. Вещества, действующие на эндотелинергические системы и их рецепторы: ЕТа, ЕТв (Л-лизина эсцинат).

 

3. Вещества, действующие на липидергические системы клеточных мембран: цитихолин.

 

4. Вещества, действующие на адгезивные молекулы в зоне ишемического поражения: моноклональные антитела к селектинам, интегринам, семействам VICAM и ICAM и т. д., натализумаб, эпифибатид.

 

5. Вещества, действующие на рецепторы внутриядерных каспаз: NFKB, этанерсепт, адалимумаб.

 

Из представленной классификации видно, что подавляющее большинство препаратов преимущественно действуют на тот или иной дисбаланс гипоксии и многие соединения непригодны для ургентной практики.

 

Исключение составляют инфузионные растворы, представленные фумаратами (мафусол), сукцинатами (реамберин), препаратами комбинированных сукцинатов (цитофлавин, мексидол), которые способны одновременно оказывать метаболотропное, синаптотропное и антиоксидативное действия, а также являются пептидергическими средствами, влияющими на гликолиз и нейротрансмиссию (актовегин, церебролизин, кортексин, семакс).

 

Препараты на основе янтарной кислоты

 

Реамберин был одним из первых сукцинатов, использующихся на догоспитальном этапе (по 400 мл) и в ОРИТ (до 1200 мл/сут). Реамберин также может применяться для гемодилюции, детоксикации, восполнения гиповолемии, усиления диуреза и т. д.

 

Клинические и постклинические исследования этого препарата определили его место среди инфузионных сред и четко показали полифункциональность его действия, выходящую за пределы противогипоксических эффектов янтарной кислоты.

 

По «профилю» фармакологической активности реамберин относят к средствам противогипоксической, антиоксидантной, мембранопротектороной и дезинтоксикационной терапии. По совокупности характеристик этот препарат был рекомендован к применению на догоспитальном этапе при критических состояниях.

 

Мафусол содержит натрия фумарат (вместо сукцината) и относится к инфузионным антигипоксантам. Фумарат способен трансформироваться в сукцинат, что является особенностью биотрансформации субстратов дикарбоновой части цикла Кребса в условиях выраженной гипоксии. При этом возникают энергетические условия для восстановительного карбоксилирования пирувата с превращением его в малат, а не в лактат.

 

Вероятно, утилизация фумаровой кислоты происходит более медленно, чем янтарной. Так, при назначении мафусола в дозе ЕД50 1,0 л зарегистрированы отек головного мозга и перегрузка левого желудочка, что возможно связано со скоростью или объемом введения препарата.

 

К тому же мафусол является сукцинатобразующим средством — для его биотрансформации необходимо время. На сегодня последовательность комбинированного применения мафусола и реамберина не изучена, хотя их сочетание представляется привлекательным из-за возможности реализации потенциалов фумаровой и янтарной кислот.

 

Цитофлавин содержит две дегидрогеназы, сукцинат, рибоксин и их внутриклеточный переносчик. У него максимальное количество точек приложения в промежуточном обмене.

 

Действие цитофлавина в дозах 0,14 и 0,28 мл/кг (в составе инфузионной терапии) может влиять на метаболический, оксидативный, медиаторный и, частично, воспалительный гипоксический дисбаланс. Также он обеспечивает первичную и вторичную цитопротекцию (ответная реакция при стимуляции пуринергических систем головного мозга развивается в течение нескольких минут).

 

Клиническая эффективность цитофлавина в виде регресса общемозговых нарушений, восстановления двигательных и сенсорных функций значимо превысила таковую в контрольной группе, что позволило рекомендовать его применение не только в стационаре, но и на догоспитальном этапе.

 

Базовые свойства сукцинатов и эффективность их действия в догоспитальный период оказания помощи определяют три важных обстоятельства; совместимость сукцинатов с другими средствами; последовательность их назначения с препаратами других групп и режим (скорость) введения выбранной комбинации.

 

Мексидол содержит янтарную кислоту и эмоксипин, оказывающий самостоятельное антиоксидантное действие, однако он не предназначен для инфузионной терапии и в острой ситуации может использоваться только совместно с носителем (например, растворами глюкозы, Рингера или реамберина).

 

Антиоксидантное действие мексидола проявляется быстро, однако сила его противогипоксического деххствия в дозе 0,14 мл/кг недостаточна по сравнению, например, с цитофлавином (в пересчете на эквиобъемное содержание сукцината). В составе мексидола его примерно в 20 раз меньше.

 

Таким образом, особенностью мексидола (от 100 до 1000 мг/сут) является приоритет антиоксидантного действия, однако на другие дисбалансы гипоксии он влияния не оказывает.

 

Глиатилин — прямой агонист М- и Н-холинергических систем, предшественник синтеза ацетилхолина, основного трофотропного медиатора организма человека. Об этом препарате уже многое известно, он широко применяется, в том числе на догоспитальном этапе, и прочно завоевал свою нишу.

 

Глубинные свойства глиатилина (регуляция иммунопоэза, электролитного обмена, КОС ит. д.) обеспечиваются в большей мере М-рецепторами, которые являются метаболотропными и осуществляют свое действие через Gi-белки. Преобладание М-рецепторов в головном мозге обусловливает нейротрофическое действие препарата, в частности, его способность активировать факторы роста нервной ткани ERK/MAP.

 

Глиатилин может применяться в изолированном виде, однако для полной реализации его действия необходим гликолиз, а именно, переход ПВК в ацетил-КоА, где и протекает синтез ацетилхолина. Следовательно, назначение стимулятора гликолиза должно предшествовать назначению глиатилина. Эту роль может выполнять цитофлавин, или, в крайнем случае, рибоксин. Глиатилин может усиливать действие актовегина и церебролизина.

 

Для пролонгирования действия реамберина, цитофлавина и глиатилина необходимы дополнительные субстраты, в том числе глюкоза, инозин, оротат калия, а также аланин, холин, аминокислоты и пептиды. Первые два имеются в сумке врача догоспитального этапа, а донатором аланина и, особенно, диаминокислот, могут служить пептидергические средства, такие как актовегин и церебролизин.

 

Актовегин оказывает метаболотропное и рецепторотропное действие на компоненты клеточного кластера, оба эффекта осуществляются за счет предшественников синтеза аутокоидов, входящих в состав препарата. Особую роль играют таурин, глицин и аденозин, которые самостоятельно выполняют функции нейротрансмиттеров, противодействующих эксайтотоксичности.

 

При назначении актовегина транспорт глюкозы в клетки обеспечивается негексокиназным путем, что не требует ее дополнительного введения. Можно сказать, что актовегин играет роль «метаболической подстилки» для раскрытия действия прямых конкурентных агонистов трофотропных систем (холин-, пурин-, пептидергических и других препаратов, действующих через Gi-белки, таких как лазартан, блокаторы АПФ, соли оротовой кислоты и т. д.).

 

Широта терапевтического действия актовегина очень велика, что позволяет использовать его большие дозы (до 2000 мг внутривенно и выше), а токсичность незначительна. Силу действия препарата можно увеличить путем совместного назначения с цитофлавином, стимуляторами пируватдекарбоксилазы и ионами магния.

 

Церебролизин — препарат, выдержавший испытание временем. Современное понимание рецепторотропной и метаболической регуляции функциональных систем позволяет по-новому оценивать его действие.

 

Метаболический компонент в действии церебролизина тесно связан с медиаторным и антиапоптозным. Этот препарат стабилизирует уровень триптофана (естественного антагониста глютаматных ионотропных рецепторов) в головном мозге и в печени путем блокады синтетаз, образующих кинурениновую кислоту, за счет чего стимулирует активность нейротрофинов дофамин- и холинергических нейронов через рецепторы Trk-A и Trk-B соответственно, изменяет параметры аутоиммунного ответа при апоптозе, блокируя рецепторы Fas-L-лигандов (CD178) цитотоксических Т-лимфоцитов и повышая уровень Fas.

 

Антиоксидантное действие препарата осуществляется не только в клетке, но также и в матриксе. Он повышает активность металлотионеина-1 и, как следствие, блокирует ряд каспаз, сохраняя структуру микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2).

 

Это означает, что он может использоваться для первичной нейроцитопротекции, о чем свидетельствуют фундаментальные работы Е. И. Гусева (2006), В. И. Скворцовой (2006) и других исследователей. Действие церебролизина является дозозависимым; оптимальная доза 20 мл/сут, эффективная — 50 мл/сут.

 

Силу действия церебролизина (регресс не только моторной, но и сенсорной симптоматики) можно увеличить путем последовательной комбинации с метацином и глиатилином на фоне «глюкозной» нагрузки.

 

Подобный подход представлен также в исследованиях, проведенных у пациентов с ЧМТ, и согласуется с правилами Melmon и Morelli о «базовых и корригирующих препаратах» в клинической фармакологии.

 

Цитофлавин, актовегин, глиатилин и, в идеале, церебролизин могут и должны использоваться на догоспитальном этапе в практике неврологических бригад скорой помощи, поскольку разумные комбинации перечисленных веществ, определенная последовательность и скорость их введения уменьшают повреждение тканей при гипоксии и позволяют расширить границы «терапевтического окна».

 

Цитохром С, убихинон и креатинфосфат являются веществами, содержащими естественные метаболиты организма человека. Первые два — это компоненты дыхательной цепи, а креатинфосфат — «дежурный» источник энергии, стабилизирующий пул АТФ в случае остро развивающейся катастрофы.

 

Однако для обеспечения действия цитохрома и убихинона необходимо поступление фосфорилированных углеводов в митохондрии, иначе их действие будет незначительным. Эти препараты следует назначать после гемодилюции, проведенной с растворами глюкозы, и стабилизации состояния больного.

 

К сожалению, креатинфосфат в анаэробных условиях очень быстро катализируется креатинкиназой. Это требует либо постоянного введения препарата, либо разработки фармакогенеза его комбинации с другими средствами.

 

Новое зарегистрированное в России вещество цитихолин в некотором роде является уникальным. Это «стабилизатор» цикла Кеннеди, который гомеостазирует липидный компонент структуры мембран клеток и тем самым сохраняет их композицию. Однако опыт его применения пока невелик.

 

Что касается блокаторов Р-окисления жирных кислот, на наш взгляд, они пригодны для применения у пациентов, которые не требуют экстренного «фармакологического протезирования» функций обмена веществ.

 

Милдронат, триметазидин, L-карнитин и другие средства являются опосредованными стимуляторами гликолиза за счет ингибирования Р-окисления жирных кислот. Они снижают накопление метаболитов этих кислот в митохондриях и таким образом растормаживают гликолиз. Однако это действие многоступенчатое и опосредованное. Сила действия этих веществ в условиях гипоксии, ишемии и централизации кровообращения является недостаточной.

 

Заключение

 

Представленный анализ механизмов действия некоторых противогипоксических средств дает представление о том, что введение антигипоксантов в перечень средств догоспитального этапа является необходимым дополнением, позволяющим отсрочить необратимые изменения при остро протекающих заболеваниях, по крайней мере, ишемическом инсульте и ЧМТ.

 

В сумке парамедика, работающего в США, имеется более 50 наименований различных веществ, позволяющих оказывать своевременную помощь больным, в то время как врачи догоспитального этапа в России лишены многих эффективных препаратов.

 

Необходима не только организационная, но и просветительная работа, и в этом большую роль должны сыграть кафедры неотложной медицины, по крайней мере, для того чтобы не допустить потери, как это случилось с гутимином, амтизолом, аминостигмином и другими отечественными разработками.

В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, С. А. Румянцева, С. А. Климанцев, В. А. Михайлович, Е. В. Силина, Т. Н. Саватеева-Любимова, А. В. Саватеев, А. В. Соколов, А. В. Афанасьев

2009 г.

Источник: www.ambu03.ru

Что это?

Начнем с определения. Препараты-цитопротекторы — лекарства с целенаправленным и своевременным воздействием и на системные, и на локальные уровни повреждения, что вызвано развитием заболевания, цель которого — предотвращение необратимых изменений жизненных систем.

В основе этих лекарств — антигипоксическая защита клеточного кластера. Отсюда все препараты-цитопротекторы должны обладать достоинствами антигипоксантов.

Самые известные соединения группы — следующие:

• «Креатин-фосфат».
• «Милдронат».
• «Убихинон».
• «Цитохром С».
• «Мексидол».
• «Триметазидин» и проч.

Сфера применения

В настоящее время широко применяются в неврологии и кардиологии. В сравнении с другими средствами считаются новыми и даже экспериментальными способами лечения.

Хоть на сегодня еще не сформирована большая доказательная база, на основе уже полученных результатов можно судить о клинической эффективности цитопротекторов, отсутствии серьезных побочных эффектов. Все это говорит о перспективности метода как в комплексной терапии, так и конкретно в лечении сердечно-сосудистых патологий.

Что такое гипоксия?

Если цитопротекторы в терапии — это средства с антигипоксическим эффектом, то для большего понимания их сущности следует разобрать само понятие «гипоксия».

Так называется целый комплекс дисбалансов:

• В энергетическом обмене веществ. Ацидоз и лактат-ацидоз, общий недостаток энергии клеткам.
• В строении мембран клеток. Гидроперекиси мембранных белков и липидов, разрывы нуклеиновых кислот в толще ядрышка.
• В рецепторных мембранных механизмах клетки. Эксайтотоксичность, потеря гомеостаза кальция, дефицит регуляции трофотропной.
• Цитокиновое равновесие. Увеличение сочетаний провоспалительной природы цитокинов, развитие воспалительных очагов на границах повреждений.
• Равновесие химического синтеза анти- и проапоптозных белков. Может закончиться гибелью всей клетки.

Средства должны бороться со всеми проявлениями обозначенного сочетания дисбалансов.

Требования к цитопротекторам

Существует ряд определенных требований к метаболически активным препаратам-цитопротекторам:

• Стимуляция, «растормаживание» и иная поддержка процесса гликолиза.
• Активация энергетических путей метаболизма, связанных с гликолизом.
• Снижение уровня лактат-ацидоза, нефосфорилирующих категорий окисления.
• Увеличение КПД клеточного дыхания, снижение потребностей тканей в кислороде.
• Сохранение химических синтезов рибонуклеиновой кислоты.

Свойства современного препарата

Современный цитопротектор, в идеале, должен бороться со всеми дисфункциями, которыми чревато общее состояние гипоксии. В частности, он должен «уметь» следующее:

• Поддерживать ряд реакций цикла Кербса и гликолиза.
• Снижать интенсивность стресса оксидативной природы.
• Блокировать воспалительные, адгезивные реакции.
• Препятствовать транскрипции белков патологической группы.
• Устранять избытки эрготропных влияний.

Градация препаратов

Представим теперь классификацию цитопротекторов — в ней выделяется девять категорий:

• Сукцинаты, призванные увеличивать производительность гликолиза. Это «Мексидол», «Реамберин», «Цитофлавин», «Мафусол» и проч.
• Препараты, относящиеся к другим группам, но также оказывающие влияние на производительность гликолиза. Это «Изотиобарбамин», «Амтизол», «Гутимин».
• Стимуляторы ко-трансмиссии, а также гликолиза в трофотропной системе. Это «Церебролизин», «Актовегин».
• Препараты, которые призваны воздействовать на холинергические системы головного мозга и ряд холотропных веществ (в свою очередь воздействующих на липидергические системы мембран клеток организма). Это «Галантамин», «Глиатилин».
• Пептидергические препараты. Это «Кортексин», «Семакс», «Актовегин», «Церебролизин».
• Препараты, что протезируют нативные комплексы дыхательных путей, а также редокс-системы. Это «Идебенон», «Олифен», «Убихинон».
• Препараты, призванные протезировать макроэргические клеточные элементы. Это «Милдронат», «Этомоксир», «Ранолазин».
• Ряд перспективных цитопротекторов, воздействующих на пока что мало изученные рецепторные комплексы.

Ряд перспективных цитопротекторов

Давайте кратко представим препараты, относящиеся к данной группе — их можно также разделить на несколько категорий:

• Вещества, что воздействуют на глутаматэргические комплексы.
• Вещества, влияющие на эндотелинергические системы, рецепторы последних.
• Вещества, воздействующие на липидергические комплексы мембран клеток.
• Вещества, призванные воздействовать на адгезивные молекулы, наблюдающиеся в локации ишемического поражения.
• Вещества, что могут влиять на рецепторы уже внутриядерных каспаз.

Классификация по локализации фармакологического эффекта

Классификация была предложена ученым Михиным В. П. в 2011 году. По ней все цитопротекторы можно разделить на такие категории:

• Антиоксиданты, а также митохондриальные вещества, что обладают антиоксидантным эффектом.
• Стимуляторы гликолиза анаэробного.
• Транспортировщики энергетического компонента в митохондрии.
• Стимуляторы цитохромных цепей.
• Внутримитохондриальные препараты.
• Вещества, тормозящие окисление жирных кислот.
• Прямые стимуляторы окисления глюкозы.

Отдельные средства-цитопротекторы

Представим более развернутый список препаратов-цитопротекторов — краткие характеристики тех средств, что сегодня популярны в отечественной медицине:

• «Реамберин». Один из первых сукцинатов. Отличается широким спектром действия — показан для детоксикации, усиления диуреза, восполнения гиповолемии, гемодилюции и проч. Может использоваться не только при антигипоксической, но и при дезинтоксикационной, мембранопротекторной, дезоксидантной терапии.
• «Мафусол». Это инфузионный антигипоксант. Натрия фумарат в его составе способен преображаться в сукцинат, что будет особенностью биотрансформаций субстратов дикарбоновой половины цикла Кербса.
• «Цитофлавин». Препарат обеспечивает и первичную, и вторичную цитопротекцию. Выяснено его воздействие на оксидативный, медиаторный, метаболический, гипотаксический воспалительный дисбаланс. Эффект — восстановление сенсорных, двигательных возможностей, регресс общемозговых дисфункций.
• «Мексидол». Отличается сравнительно быстрым антиоксидантным воздействием. Однако его антигипоксическая сила мала в сравнении, например, с «Цитофлавином».
• «Глиатилин». Является прямым предшественником синтеза ацетилхолина, который считается главным трофотропным медиатором человеческого организма. Однако для действия «Глиатилина» необходима предварительная работа стимуляторов гликолиза. Сам же он способен усилить эффект от таких препаратов, как «Церебролизин», «Актовегин».
• «Актовегин». Известен своим рецепторотробным и метаболотропным влиянием на компоненты кластера клетки. Специалисты свидетельствуют, что данное вещество играет роль так называемой «метаболистической подстилки», что помогает раскрыть действие конкурентных прямых антагонистов трофотропной системы. Терапевтическая применимость «Актовегина» очень широка на фоне его малой токсичности — возможно назначать большие дозы средства.
• «Церебролизин». Средство, что выдержало испытание временем. Препарат призван регулировать уровень триптофана в печени и головном мозге. Доказано, что антиоксидантное воздействие «Церебролизина» распространяется не только на клетку, но и на матрикс. Может использоваться для первичной цитонейропротекции.
• «Убихинон», «Цитохром С» и «Креатинфосфат». Эти средства содержат в своем составе естественные человеческие метаболиты. Первые два препарата — компоненты дыхательной цепи, последний — «дежурный» энергетический источник.
• «Цитохолин». Недавно зарегистрированное средство. Является стабилизатором цикла Кеннеди — гомеостазирует липидные элементы структур клеточных мембран, сохраняя тем самым их композицию.
• «Милдронат» и «Триметазидин». Опосредствованные стимуляторы процессов гликолиза. Эффект их действия достигается за счет ингибирования Р-окислений жирной кислоты. Их опосредованное и многоступенчатое действие направлено, таким образом, на «растормаживание» гликолиза.

На этом закончим описание цитопротективных средств и препаратов. Перейдем к их более узкой разновидности.

Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка

В эту категорию будут относиться те лекарственные средства, которые повышают защитные свойства желудочных слизистых оболочек, их устойчивость к воздействию ульцерогенных факторов. В частности, НПВС.

Препараты-цитопротекторы в гастроэнтерологии:

• Синтетические альтернативы простагландинов. Мы разберем самый популярный — «Мизопростол».
• «Сукральфат».
• Препараты висмута. Противоязвенный эффект данных лекарств в современности связывают уже с антигеликобактерной активностью.

Теперь перейдем к конкретным средствам.

«Мизопростол»

Чем выделяются данные цитопротекторы в лечении язвенной болезни желудка? «Мизопростол» известен следующим:

• Стимуляция выработки гликопротеинов защитной желудочной слизи.
• Улучшение кровообращения в органе.
• Увеличение бикарбонатной секреции.
• Высокая антисекреторная активность. Что это значит? «Мизопростол» подавляет и стимулированную, и базальную выработку железами соляной кислоты.

Препарат считается достаточно эффективным при обострениях язвы желудка и 12-перстной кишки. При дуоденальных язвах заживление отмечается у 76-85% больных через четыре недели, при язвах желудка — у 51-62% через восемь недель.

Главные показания к применению — профилактика и терапия гастродуоденальных язвенных и эрозивных повреждений, что вызываются нестероидными противовоспалительными лекарствами. Отсюда «Мизопростол» часто назначают для заживления медикаментозных язв, исчезновения которых он помогает достигнуть без отмены НПВС.

Побочные эффекты от медикаментозного лечения цитопротекторами:

• Схваткообразные ощущение в животе.
• Диспептического рода расстройства.
• Диарея, вызванная усилением перистальтики кишечника.
• Кожные высыпания.
• Кровянистые выделения из влагалища у женщин (поэтому применяется спустя два-три дня после менструации).
• Боли внизу живота.

«Мизопростол» противопоказан беременным женщинам.

«Сукральфат»

Прочие торговые названия — «Сукрафил», «Вентер», «Сукрамал», «Алсукрал». Является алюминиевой основной солью сульфата сахарозы. Вещество нерастворимо в воде, при пероральном приеме практически не всасывается ЖКТ.

Доказано, что частота рубцевания язв 12-перстной кишки и желудка на фоне приема средства достигает 70-80%. В настоящее время он уже не применяется в рамках курсового лечения при обострении язвенных заболеваний. Сегодня основное поле его применения — терапия гастродуоденальных язв, что являются следствием приема медикаментов с ульцерогенными свойствами.

«Сукральфат» используется также для профилактики стрессовых кровотечений у пациентов с ожогами, травмами, эрозивных, язвенных поражений ЖКТ, вызванных злоупотреблением острой пищей, алкогольными напитками. Отдельное показание — гиперфосфатемия у пациентов, находящихся на диализе.

Основные побочные эффекты следующие:

• Крапивница.
• Головокружение.
• Запоры.

С осторожностью назначается больным с зафиксированной почечной недостаточностью.

Цитопротекторы — относительно молодая группа препаратов. Однако мы видим ее многочисленность, широкий спектр применения, доказанную результативность использования.

Источник: FB.ru