Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина


В статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, основное внимание уделяется дозированию, особенности применения внутривенных форм не рассматриваются. Описаны механизм сосудорасширяющего действия нитратов, а также их влияние на гемодинамику и фармакокинетику.

С целью избежания развития толерантности рекомендуется прерывистое применение нитратов, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Для купирования приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину сублингвально, для поддерживающего лечения имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина.

The paper discusses clinical aspects of using various dosage forms nitrates, great emphasis is laid on their dosage, the specific features of intravenous nitrates are not dealt with.


mechanism of vasodilator action of nitrates and their hemodynamic effects and pharmacokinetics are outlined. Intermittent usage of nitrates, which provides a nitrate-free interval, is recommended to prevent tolerance. Preference is given to sublingual nitroglycerin to abolish anginal episodes. For maintenance therapy three are available both routine formulations of isosorbide dinitrate and mononitrate and slow-releasing nitroglycerin dosage forms.

Д-р J. van Wijngaarden, врач-ассистент, внутренние болезни; д-р D.J. van Veldhuisen, кардиолог; д-р P.A. de Graeff, специалист по внутренним болезням. Academic Hospital, dep. Cardiology, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen, Netherlands.

Благодаря сосудорасширяющим свойствам нитроглицерин применяется в медицине уже более 100 лет. Фармацевтическая промышленность выпускает нитроглицерин в различных формах для расширения возможностей его клинического применения. Так, разработаны препараты длительного действия, однако из-за возникновения толерантности эффективность этих препаратов долгое время вызывала споры. В настоящее время в этот вопрос внесена определенная ясность, в связи с чем была изменена схема дозирования нитратов.
Как показывает практика, нитраты, к сожалению, еще часто дозируются неправильно. В этой статье обсуждаются клинические аспекты применения различных форм нитратов, причем основное внимание уделяется дозированию. Особенности применения внутривенных форм в статье не рассматриваются.


Механизм действия нитратов

Сосудорасширяющий эффект нитратов был описан уже во второй половине прошлого столетия, однако механизм их действия до недавнего времени был неизвестен. Лишь с открытием "производимого эндотелием расслабляющего фактора" — ПЭРФ (endothelium derived relaxing factor — EDRF) в 80-х годах стало возможным лучше понять действие нитратов. ПЭРФ — эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO). ПЭРФ продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходят расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (см. рисунок).
Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO3), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависит от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения — RSH (см.рисунок). NO2 может также превращаться в NO через образование азотистой кислоты (HNO2). Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры.


Гемодинамический эффект

Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки. Это приводит в конечном итоге к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровоснабжение ишемических областей.
Нитраты также увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов, в особенности более крупных сосудов сопротивления и крупных эпикардиальных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений "феномена обкрадывания". Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий. Благодаря этому уменьшается периферийное, или системное, сопротивление, следствием чего является меньшее потребление кислорода. Для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус.


Фармакокинетика

Нитроглицерин эффективен уже через 2 — 3 мин после приема. Время действия короткое (15 — 30 мин), поскольку препарат очень быстро и практически полностью метаболизируется в печени. Время полураспада составляет всего 2 — 4 мин. При приеме через рот нитроглицерин неэффективен или его эффект незначителен. После всасывания в желудочно-кишечном тракте нитроглицерин в первую очередь попадает в печень, где он немедленно превращается в биологически неактивные метаболиты (метаболизм "первого прохождения"). Нитроглицерин эффективен при сублингвальном, оромукозальном, внутривенном или чрескожном применении, потому что при этом он избегает метаболизма первого прохождения. Биологическая доступность нитроглицерина после сублингвального применения может сильно варьировать и в среднем умеренна вследствие неполной резорбции.
Из-за короткого времени действия применение нитроглицерина ограничено. В 30-х годах были разработаны препараты с более длительным периодом действия. В 1948 г. был синтезирован изосорбид динитрат. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении стенокардии — не только для предотвращения, но и для купирования приступов.


осорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьирует. Время полураспада короткое (30 — 60 мин). Изосорбид динитрат расщепляется в печени с образованием таких важнейших метаболитов, как изосорбид-2- и изосорбид-5-мононитрат. Оба вещества фармакологически активны. После орального применения изосорбида динитрата уровень в плазме 5-мононитрата в 3 — 5 раз выше, чем 2-мононитрата. 5-Мононитрат также предлагается в качестве противостенокардического средства (генерическое название — изосорбид мононитрат).
В противоположность изосорбиду динитрату 5-мононитрат не подвергается метаболизму первого прохождения. Биологическая доступность после орального применения составляет почти 100% и варьирует незначительно. Время полураспада составляет 4 — 5 ч, т.е. значительно больше такового ранее названных нитратов. Метаболиты изосорбида мононитрата фармакологически неактивны.

Формы, применяемые при стенокардии

Для лечения острых приступов стенокардии и для поддерживающей терапии применяются различные формы (см. таблицу). Для лечения острых приступов стенокардии предпочтение отдается нитроглицерину.


быстро всасывается и дает эффект. Наиболее известной формой применения является сублингвальная таблетка. В последние годы все чаще применяется нитроглицерин в виде спрея. Спрей столь же эффективен, как и сублингвальная таблетка, и сохраняется в течение более длительного времени. Возможным вторым преимуществом спрея является более быстрая резорбция, которая к тому же в меньшей степени зависит от местных условий, таких как сухость во рту. Скорость действия, однако, различается незначительно.
Изосорбид динитрат можно также использовать для купирования приступов стенокардии, хотя он действует не так быстро, как нитроглицерин. Длительность действия изосорбида динитрата больше, чем таковая нитроглицерина, поэтому изосорбид динитрат может также использоваться в качестве профилактического средства: таблетку растворяют под языком за несколько минут до напряжения. Средство также доступно в виде спрея.
Для поддерживающего лечения стенокардии доступны как обычные таблетки (без замедленного высвобождения), так и соединения с замедленным высвобождением (см.таблицу). Из-за короткого времени полураспада нитроглицерин, изосорбид динитрат и мононитрат необходимо применять 2 — 3 раза в день. Разработаны соединения с замедленным высвобождением, которые можно дозировать менее часто благодаря чему увеличивается верность лечению. Преимуществом препаратов с замедленным высвобождением является также меньшая вариабельность их содержания в плазме. Клиническая эффективность этих долго действующих препаратов в последние годы, однако, оспаривается из-за выработки толерантности.


Толерантность и явления рикошета

Толерантность и явления рикошета после воздействия нитроглицерина были описаны уже в 20-х годах. Работники оружейной промышленности (нитроглицерин входит в состав динамита) жаловались на головную боль в начале рабочей недели. Эти жалобы уменьшались в течение рабочей недели, но в выходные дни возникали с новой силой.
Толерантность. В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. И действительно, толерантность можно преодолеть путем назначения соединений, содержащих сероводородную группу, таких как ацетилцистеин. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NO. Эти клеточные механизмы объясняют развитие толерантности in vitro, которая возникает уже через несколько минут после добавления довольно высоких концентраций нитратов. Толерантность in vivo наблюдается лишь через несколько часов после применения нитратов при гораздо более низких концентрациях в плазме.

Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина

Схематическое отражение метаболизма органических нитратов

в гладкомышечной клетке.


R-NO3 — органический нитрат; R-SNO — нитрозотиол; RSH — редуцированный тиол; RS-SR — дисульфид; NO — моноксид азота; NO2 — диоксид азота; HNO2 — азотистая кислота; GC — гуанилатциклаза; GTF — гуанозинтрифосфат; cGMF — цГМФ. В гладкомышечной клетке экзогенные нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Благодаря NO образуется цГМФ, что ведет к расслаблению и вазодилатации.

Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность).
То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Противостенокардический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Большое исследование, организованное Администрацией по пищевым продуктам и лекарствам США, выявило, что постоянное (чрескожное) применение нитроглицерина в конечном итоге было не более эффективным, чем использование плацебо, даже в тех случаях, когда применялись высокие дозы. С этого момента рекомендуется прерывистое применение со свободным от нитратов интервалом 8 — 12 ч.


-за того, что жалобы на стенокардию в большинстве случаев связаны с напряжением, рекомендуется этот свободный от нитратов интервал сочетать с ночным отдыхом.
Впоследствии стало ясно, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности, главным образом при применении препаратов с регулируемым высвобождением. Для этих средств также разработаны прерывистые схемы дозировки (см.таблицу). Толерантность не наблюдается после сублингвального применения нитроглицерина, если только он не используются очень часто в высоких дозировках.
Явления рикошета. Выработки толерантности к нитратам можно избежать благодаря свободному от нитратов интервалу, во время которого чувствительность сосудов к нитратам может восстановиться. Во время этого интервала описано увеличение частоты стенокардии (ночной), что наводит на мысль об эффекте рикошета. В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей. Проявления рикошета не наблюдаются на фоне постоянного лечения изосорбидом мононитратом с замедленным высвобождением. Удовлетворительного объяснения этому пока не найдено. Проявления рикошета, по-видимому, менее значительны, если нитратный пластырь применяется в комбинации с b(beta)-блокатором или антагонистом кальция.

Побочные явления при использовании нитратов


Важнейшие побочные воздействия нитратов, а именно головная боль и приливы, напрямую связаны с артериальным сосудорасширяющим действием. Также часто наблюдаются головокружение, гипотензия и рефлекторные тахикардии. Эти побочные явления связаны с величиной принятой дозы и уменьшаются в ходе лечения. Поскольку головная боль отмечается главным образом в первые 5 — 6 дней лечения, рекомендуется начинать лечение с низких доз.

Вывод

Действие. Механизм действия нитратов прост: все формы приводят к расширению сосудов. Клинический эффект этих препаратов зависит от большого числа факторов и, следовательно, трудно предсказуем. Все же имеются некоторые ориентиры, которыми можно руководствоваться при выборе препарата для лечения стенокардии. В первую очередь должны быть установлены показания: купирование приступов стенокардии или профилактика стенокардии. При купировании приступов стенокардии предпочтение все еще отдается нитроглицерину сублингвально (таблетка или спрей). Толерантность при этом не играет никакой роли. По этим же показаниям также зарегистрирован изосорбид динитрат. Действие этого препарата проявляется позднее, но продолжается дольше. Следовательно, сублингвальное применение показано преимущественно для купирования или предотвращения более длительных приступов.
Поддерживающее лечение. Для поддерживающего лечения стенокардии имеются как обычные формы изосорбида динитрата и мононитрата, так и формы с замедленным высвобождением нитроглицерина, изосорбида динитрата и мононитрата. Недостатками обычных форм по сравнению с формами с замедленным высвобождением являются необходимость частого приема и большая вариабельность содержания в плазме, из-за чего побочные действия, такие как головная боль, могут быть более выраженными. Эти побочные действия, по-видимому, возникают главным образом в начале лечения; в любом случае рекомендуется начинать лечение с относительно низких дозировок.
Толерантность и рикошет. При использовании как обычных форм, так и форм с замедленным высвобождением может возникнуть толерантность. Чтобы избежать этого, рекомендуется прерывистое применение, обеспечивающее наличие свободного от нитратов интервала. Это означает, что невозможно достичь эффективности на протяжении 24 ч. Клиническую значимость возможных проявлений рикошета во время свободного от нитратов интервала еще предстоит оценить.

Литература:

1. Brunton TL. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. Lancet 1867;2:97-8.
2. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373-6.
3. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. Circ Res 1987;61:866-79.
4. Myers PR, Minor RL Jr, Guerra R Jr, Bates JN, Harrison DG. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature 1990;345:161-3.
5. Bel EE de. Stikstofoxyde: nieuw licht op vele klinische syndromen. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:650-6.
6. Ignarro LJ, Lippton H, Edwards JC, Baricos WH, Hyman AL, Kadowitz PJ, et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates. J Pharmacol Exp Ther 1981;218:739-49.
7. Harrison DG, Bates JN. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs. Circulation 1993;87:1461-7.
8. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am Heart J 1985;110:216-24.
9. Ahlner J, Andersson RG, Torfgard K, Axelsson KL. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. Pharmacol Rev 1991;43:351-423.
10. Nabel EG, Selwyn AP, Ganz P. Paradoxical narrowing of atherosclerotic coronary arteries induced by increases in heart rate. Circulation 1990;81:850-9.
11. Feldman RL, Pepine CJ, Curry Jr RC, Conti CR. Coronary arterial responses to graded doses of nitroglycerin. Am J Cardiol 1979;43:91-7.
12. Brown BG, Bolsen EL, Dodge HT. Dynamic mechanisms in human coronary artery stenosis. Circulation 1984;70:917-22.
13. Noonan PK, Benet LZ. Incomplete and delayed bioavailability of sublingual nitroglycerin. Am J Cardiol 1985;55:184-7.
14. Goldberg L. Pharmacological properties of sorbide dinitrate. Acta Physiol Scand 1948;15:173-87.
15. Parker JO, Vankoughnett KA, Farrell B. Nitroglycerin lingual spray: clinical efficacy and dose-response relation. Am J Cardiol 1986;57:1-5.
16. Lange RL, Reid MS, Tresch DD, Keelan MH, Bernhard VM, Coolidge G. Nonatheromatous ischemic heart disease following withdrawal from chronic industrial nitroglycerin exposure. Circulation 1972;46:666-78.
17. May DC, Popma JJ, Black WH, Schaefer S, Lee HR. Levine BD, et al. In vivo induction and reversal of nitroglycerin tolerance in human coronary arteries. N Engl J Med 1987;317:805-9.
18. Steering Committee. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Acute and chronic antianginal efficacy of continuous twenty-four-hour application of transdermal nitroglycerin. Am J Cardiol 1991;68:1263-73.
19. Ferratini M, Pirelli S, Merlini P, Silva P, Pollavini G. Intermittent transdermal nitroglycerin monotherapy in stable exercise-induced angina: a comparison with a continuous schedule. Eur Heart J 1989;10:998-1002.
20. DeMots H, Glasser SP. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1989;13:786-95.
21. Parker JD, Parker AB, Farrell B, Parker JO. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy. Decreased anginal threshold during the nitrate-free interval. Circulation 1995;91:973-8.
22. Olsson G, AllgОn J, Amtorp O, Nyberg G, Parker JO. Absence of pre-dose rebound phenomena with once daily 5-ISMN in a controlled-release formulation. Eur Heart J 1992;13:814-7.
23. Freedman SB, Daxini BV, Noyce D, Kelly DT. Intermittent transdermal nitrates do not improve ischemia in patients taking b(beta)-blockers or calcium antagonists: potential role of rebound ischemia during the nitrate-free period. J Am Coll Cardiol 1995;25:349-55.
24. Iversen HK, Nielsen TH, Garre K, Tfelt-Hansen P, Olesen J. Dose-dependent headache response and dilatation of limb and extracranial arteries after three doses of 5-isosorbide-mononitrate. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:31-5.
25. Seabra-Gomes R, Aleixo AM, Adao M, Machado FP, Mendes M, Bruges G, et al. Comparison of the effects of a controlled-release formulation of isosorbide-5-mononitrate and conventional isosorbide dinitrate on exercise performance in men with stable angina pectoris. Am J Cardiol 1990;65:1308-12.

Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140(15):819-22 с разрешения главной редакции.

 

 

Таблица 1.Схема дозирования нитратов для лечения стенокардии

Препарат Способ применения Замедленное высвобождение Дозировка
Нитроглицерин Оромукозально Нет (таблетка/спрей) При необходимости
  Орально Нет (капсула) В 8, 12 и 17 ч*
  Чрескожно Да (пластырь) 1 раз в день**
Изосорбид динитрат Оромукозально Нет (таблетка/спрей) При необходимости
  Орально Нет (таблетка) В 8, 12 и 17 ч*
  Орально Да (таблетка) В 8 и 14 ч***
Изосорбид мононитрат Орально Нет (таблетка) В 8, 12 и 17 ч*
  Орально Да (капсула/дюретта****) В 8 ч

* Применение 2 или 3 раза в день, последняя доза в 17 ч.
** Пластырь накладывать на 12 — 16 ч (свободный от нитрата интервал 8 — 12 ч).
*** Применение 1 или 2 раза в день, последняя доза в 14 ч.
**** Дюретта: фармацевтическое соединение, благодаря которому вещество дольше остается эффективным.

 

Источник: www.rmj.ru

Механизм действия нитратов

Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению оксида азота (NО) — мощного эндотелиального релаксирующего фактора. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению в гладкомышечных клетках цГМФ, а следовательно к снижению содержания в клетке ионов кальция, а следовательно, вазодилатации, улучшение микроциркуляции.

Нитратоподобные средства — молсидимин (корватон, сиднофарм) — относятся к группе сиднониминов. Это неактивное вещество, которое после биотрансформации в печени метаболизируется в вещество, которое выделяет NO. Таким образом, сосудорасширяющий эффект молсидимина осуществляется без участия SН-групп, поэтому толерантности к нему не развивается. Молсидимин тормозит образование тромбоксана А2, адгезию и агрегацию тромбоцитов, стимулирует образование простациклина I2, который действует как сосудорасширяющее и дезагрегантное.

Основные механизмы антиангинального действия вазодилататоров:

  • Расширяя вены, нитраты уменьшают преднагрузку на сердце, снижается конечное диастолическое давление и ударный объем сердца.
  • Дилатация артериол ведет к уменьшению нагрузки на сердце и увеличение сердечного выброса при уменьшении потребности миокарда в кислороде.
  • Коронаролитический эффект способствует перераспределению кровоснабжения в сторону ишемизированных отделов миокарда, особенно субэндокардиальных отделов.
  • Фибринолитичий эффект реализуется путем высвобождения активатора плазминогена из сосудистой стенки.
  • Дезагрегантное и сосудорасширяющий эффект осуществляется за счет выделения нитратами простациклина I2.
  • Нитраты проявляют спазмолитическое действие на мышцы внутренних органов.

Препарат, способ применения

Разовая доза, мг

Начало действия, мин

Время действия эффекта

Нитроглицерин

Таблетки под язык

0,3-0,8

2-5

10-30 мин

Аэрозоль в ротовую полость

0,4-0,8

2-5

10-30 мин

Депо-таблетка внутрь

6,5-19,5

20-45

2-6 год

2% мазь (крем) накожно

7,5-30

15-60

2-8 год

Пластырь (диск) накожно

5-20

30-60

До 24 год

Изосорбит-динитрат

Таблетки под язык

2,5-10

5-20

45-120 мин

Аэрозоль в ротовую полость

1,25-2,5

1-2

45-120 мин

Депо-таблетка внутрь

10-60

15-45

2-6 год

Ретард-таблетки (капсулы)

20-120

60-90

12-24 год

10% мазь на кожу

50-100

30-45

8-12 год

Аэрозоль на кожу

30-120

30-60

12-24 год

Изосорбид-5-мононитрат

Обычная таблетка

20-40

30-60

3-6 год

Ретард-таблетки (капсулы)

30-120

60-90

12-24 год

Молсидомин

2-4

2-10

5-8 год

Фармакокинетика нитратов

Нитроглицерин и изосорбид динитрат при сублингвальном применении всасываются быстро и полностью. Интенсивный метаболизм нитратов происходит в стенке кишечника и печени при первом прохождении, поэтому биодоступность препаратов при пероральном применении невелика. Активный метаболит изосорбит-5-мононитрат и молсидомин применяется перорально.

нитроглицерин

Экскреция метаболитов нитроглицерина происходит, в основном, почками. Часть метаболитов экскретируется легкими с выдыхаемым. У больных анемией и с выраженной гипоксией возможно замедление метаболизма нитроглицерина из-за взаимодействия с восстановленным гемоглобином.

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров:

МНН

Биодоступность, %

Эффект первого прохождения

Связь с белками, %

Т1/2

Способы введения

Метаболзим

Нитроглицерин сублингвально, внутрь, мазь трансдермальн

100
10
20
25-30

60

1-3 мин

Почки

Печень, стенка кишечника

Изосорбида динитрат сублингвально, внутрь

60
22

+

30

60 хв
4 хв

Почки

Печень

Изосорбида динитрат

100

4

5 год

Почки

Печень

Молсидомин

60-70

+

0-10

1-2 год

Почки

Печень

Показания и дозировка нитратов

С целью снятия приступа стенокардии используют сублингвальные формы нитратов. Сублингвально нитроглицерин (0,5 мг) применяют от 1 до 3 таблеток под язык в течение 15 мин. В виде 1% спиртового раствора (4 капли на сахар) под язык, капель Вотчала с ментолом, этилморфина, в форме аэрозоля — нитроминт (0,2 мг нитроглицерина на один вдох). Максимальная доза — до 20-25 таблеток в сутки. Если последовательный прием 3 табл нитроглицерина (или 3 дозы аэрозоля изосорбида-динитрата для сублингвального применения) в течение 15-20 мин не снял приступ, необходимо немедленно обратиться к врачу, чтобы исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха более 24-26 оС, все фармакологические эффекты усиливаются. Нитроглицерин используют внутривенно при остром коронарном синдроме капельно в виде 1% раствора (2 мл), розводених в 200 мл изотонического раствора NaCl.

Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин принимают за 5-10 мин до физической нагрузки. Трансбукально (приём определённого лекарства путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания) применяют пластинки нитролонга (1, 2 и 4 мг нитроглицерина). Трансдермальные (накожные) формы нитроглицерина существуют в виде 2% раствора нитроглицериновый мази и пластырей (нитродерм, нитро-диск, трансдерм-нитро и т.д.). Пролонгированные формы нитроглицерина (таблетки-депо — сустак-форте, нитронг-форте).

Формы изосорбида динитрата:

  • таблетки внутрь по 10, 20 и 40 мг (изокет, кардикет, изосорбид, нитросорбид);
  • таблетки пролонгированного действия изокет-ретард (40-60 мг), кардикет-ретард (20, 40, 60 мг), которые принимают 1-2 раза в сутки;
  • буккальная форма (таблетки, применяемые в полости рта – за щеку) — динитросорбилонг (40 мг нитроглицерина);
  • аэрозоль сублингвально (фармакологический термин, означающий приём определённого лекарства путём размещения его под языком) — изокет спрей, изомак спрей; внутривенно (капельно) — изокет по 10 мл (10 мг в ампуле).

Формы выпуска изосорбида мононитрата:

  • таблетки — мономак, монозид, изомонат (20-40 мг);
  • капсулы ретард — оликард-ретард (40, 50, 60 мг), эфокс (60 мг).

Нитраты можно принимать при сердечной недостаточности, гипертензии в малом круге кровообращения, печеночной и почечной коликах.

Побочное действие нитратов

Нитраты имеют много побочных эффектов. Преимущественно они объясняются повышением венозного кровенаполнения головного мозга и его кавернозных синусов — головная боль, шум в ушах, тошнота, рвота, гипотония; универсальная вазодилатация — ортостатический коллапс, рефлекторная тахикардия (повышение ЧСС более, чем на 10-15 уд / мин от исходной ), что возникает из-за активации симпатического отдела нервной системы и может увеличить потребность миокарда в кислороде; метглобинемия как следствие преобразований оксида азота и связи с гемоглобином; обострения глаукомы, контактный дерматит, синдром отмены.

Головная боль (нитратная) возникает в начале лечения, обусловлена расширением сосудов головного мозга. При возникновении резкой боли головы, тошноты, рвоты, головокружения следует предусмотреть индивидуальную непереносимость нитратов. При плохой переносимости нитратов можно назначить молсидимин.

Ко всем лекарственных форм нитратов, особенно пластырей, может развиться обратная перекрестная толерантность, связанная с истощением сульфгидрильных групп гладких мышц кровеносных сосудов. Для полного устранения толерантности к нитратам необходимо отменить нитраты на 3-10 дней. Существует несколько способов профилактики развития толерантности к нитратам: обеспечение перерыва в их приеме на 8-12 ч, чередование приема в течение суток нитратов и других антиангинальных посредников, применение так называемых корректоров в сочетании с нитратами (донаторов SН-групп — ацетилцистеина, каптоприла).

Противопоказания для использования нитратов

Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД <100 мм рт ст., Диастолическое АД <60 мм рт ст), выраженная анемия, повышенное внутричерепное давление, закрытоугольная форма глаукомы, мозговой инсульт (даже анамнестический).

Взаимодействие лекарств

Атропин, фенобарбитал, питуитрин, муколитики существенно снижают эффект нитроглицерина. Алкоголь, трициклические антидепрессанты, хинидин, новокаинамид, антигипертензивные средства усиливают гипотензивное действие нитратов.

Эффективность нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин.

При ишемической болезни сердца нитраты и молсидомин используют в комплексной терапии с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, так как при этом достигается устранение и уменьшение рефлекторной тахикардии, потенцирование антиангинального эффекта.

Нецелесообразно сочетать препараты нифедипина короткого действия с нитратами в связи с высокой вероятностью чрезмерного снижения артериального давления и провокации рефлекторной тахикардии. Ацетилсалициловая кислота ведет к повышению уровня нитроглицерина в крови и усиление его действия. Нитроглицерин может ослаблять действие гепарина, который вводится внутривенно, что требует коррекции дозы.

Источник: www.eurolab.ua

Таблетку нельзя разжёвывать, так как через слизистую оболочку полости рта в системный кровоток может поступить избыточное количество действующего вещества. Таблетки не следует проглатывать.

Артериальная гипотензия

На фоне приёма таблеток Нитроглицерин возможно значительное снижение артериального давления и появление головокружения, особенно в положении стоя, при резком переходе в вертикальное положение из положения «лёжа» или «сидя», при сниженном объёме циркулирующей крови, одновременном употреблении алкоголя, выполнении физических упражнений или в жаркую погоду. Если возможно, пациентам рекомендуется принимать таблетки Нитроглицерин в положении сидя и соблюдать осторожность при возвращении в вертикальное положение. Это снижает риск развития головокружения и нарушения равновесия из-за головокружения, обусловленных снижением артериального давления.

Для снижения риска развития артериальной гипертензии необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими выраженными антигипертезивным и вазодилатирующим свойствами; отказаться от употребления алкоголя, ограничить пребывание в помещениях с высокой температурой окружающей среды (баня, сауна, горячий душ), избегать приёма нескольких препаратов одновременно или последовательно за короткий промежуток времени после первого приёма.

Сердечно-сосудистые заболевания

При применении нитроглицерина могут возникнуть артериальная гипотензия и рефлекторная тахикардия, приводящие к увеличению потребности миокарда в кислороде. Эти факторы могут привести к тяжёлым аритмиям, таким как фибрилляция желудочков (иногда со смертельным исходом), особенно у пациентов с инфарктом миокарда нижней стенки с поражением правого желудочка.

Артериальная гипотензия при применении нитроглицерина может сопровождаться развитием парадоксальной брадикардии и усилением стенокардии / утяжелением ишемии вплоть до инфаркта миокарда (парадоксальная нитратная реакция). Преимущества приёма нитроглицерина под язык при остром инфаркте миокарда или хронической сердечной недостаточности не установлены. Если вы решите принимать нитроглицерин при этих заболеваниях, следует соблюдать особую осторожность. Препарат следует применять под строгим медицинским наблюдением, с тщательным клиническим и гемодинамическим контролем из-за возможности развития артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

У пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией при применении нитроглицерина возможно учащение приступов стенокардии.

Гипоксемия

У пациентов с альвеолярной гиповентиляцией может возникать вазоконстрикция в плохо вентилируемых участках лёгких и перенаправление кровотока в нормально вентилируемые участки лёгких (феномен Эйлера-Лильсстранда). Последний может возникать при заболеваниях лёгких, а также у пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда и ишемией головного мозга. Сосудорасширяющее действие нитроглицерина может приводить к перераспределению кровотока в гиповентилируемые альвеолярные сегменты и развитию артериальной гипоксемии. Это может явиться пусковым механизмом ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение нитроглицерина может ухудшить гипоксемию у пациентов с хроническими заболеваниями лёгких или лёгочным сердцем.

Метгемоглобинемия

При длительном бесконтрольном приёме нитроглицерина, применении высоких доз препарата и у пациентов с печёночной недостаточностью возрастает риск развития метгемоглобинемии, проявляющейся цианозом и появлением коричневого оттенка крови.

В случае развития цианоза необходимо срочно отменить нитроглицерин и обратиться за медицинской помощью.

Толерантность

Бесконтрольное применение нитроглицерина может привести к развитию толерантности, выражающейся в уменьшении продолжительности и выраженности эффекта и необходимости повышения дозы препарата для достижения терапевтического эффекта.

После перерыва в лечении чувствительность к нитратам восстанавливается. Для предотвращения развития толерантности препарат Нитроглицерин следует применять в наименьших дозах, позволяющих эффективно купировать приступы стенокардии.

Головная боль

При применении препарата (как правило, в высоких дозах) может возникать интенсивная головная боль. Выраженность головной боли на фоне приёма нитроглицерина может быть уменьшена снижением дозы препарата и/или одновременным приёмом лекарственных средств, содержащих левоментол.

Прочее

При появлении нечёткости зрения или сухости во рту, применение препарата следует прекратить.

В период применения препарата Нитроглицерин не допускается употребление алкоголя.

Нитраты могут влиять на результаты колориметрического определения концентрации холестерина по методу Златкиса-Зака (ложное понижение концентрации общего холестерина в сыворотке крови).

При самостоятельном применении препарата не следует превышать максимальные сроки и рекомендованные дозы. В случае отсутствия уменьшения симптомов или при утяжелении симптомов заболевания необходимо немедленно обратиться к врачу.

Источник: medum.ru

Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицеринаПрепараты нитроглицерина используют в медицине уже более 100 лет, однако интерес к этой группе лекарственных средств не ослабевает. Регулярно открываются новые благоприятные эффекты нитроглицерина, расширяющие возможности его клинического применения. Начиная с 1879 г., когда его впервые использовали для купирования приступа стенокардии, нитроглицерин остается одним из основных средств для терапии ИБС. В 1970 г. нитроглицерин впервые использовали для лечения сердечной недостаточности и острого инфаркта миокарда. В 1978 г. было показано, что стимуляция гуанилатциклазы, приводящая к накоплению в клетках гладких мышц сосудистой стенки циклического гуаназин-3`,5`-монофосфата, вызывающего вазодилатацию, осуществляется после метаболизма нитроглицерина в оксид азота (NO). В 1998 г. группе ученых (R. F. Furchgott, L. J. Ignarro и F. Murad) присуждается Нобелевская премия за выяснение физиологической роли NO (эндотелий-зависимого фактора релаксации), включая его регулирующее влияние на тонус сосудов. Дефицит NO наблюдается при ИБС, артериальной гипертонии и сердечной недостаточности и, по-видимому, имеет большое значение в их патогенезе. Таким образом, новые данные позволяют рассматривать нитроглицерин при этих заболеваниях в качестве препарата заместительной терапии.

К достоинствам нитроглицерина относится и многообразие лекарственных форм, позволяющее осуществлять их рациональный выбор при различных заболеваниях и для разных категорий больных. Важное место в лечении неотложных состояний в кардиологии принадлежит лекарственной форме для внутривенных инфузий.

Инфузионный препарат нитроглицерина, стабилизированный этиловым спиртом и пропиленгликолем, появился на международном фармацевтическом рынке в начале 80-х гг. Основными показаниями к его применению являются:

  • нестабильная стенокардия, рефрактерная к лечению стандартными антиангинальными средствами;
  • инфаркт миокарда;
  • острая левожелудочковая недостаточность;
  • управляемая гипотония во время хирургических вмешательств;
  • контролирование АД при периоперационной гипертензии, возникающей во время интубации, анестезии, при разрезе кожи, при проведении экстракорпорального кровообращения и сразу же после хирургического вмешательства.

Эффективность внутривенного нитроглицерина при нестабильной стенокардии изучалась в ходе небольших исследований [1-3]. Их результаты показывают, что под влиянием препарата у подавляющего большинства пациентов наблюдается снижение частоты эпизодов возникновения болей в покое и их интенсивности. В одном из исследований у 63% больных, получавших инфузии нитроглицерина, зарегистрировано полное исчезновение болей [1]. Применение внутривенного нитроглицерина рекомендовано у пациентов без противопоказаний (например, гипотензия или прием силденафила менее чем за 24 ч до начала терапии), у которых оказались неэффективны три сублингвальные таблетки препарата по 0,4 мг [4].

Показано, что эффективность нитроглицерина при нестабильной стенокардии увеличивается при одновременном применении N-ацетилцистеина, однако при этом повышается и частота побочных эффектов [5].

При нестабильной стенокардии, обусловленной рестенозом коронарных артерий, у пациентов, перенесших ангиопластику, внутривенный нитроглицерин превосходил по эффективности внутривенный гепарин [6]. В данном исследовании 200 пациентов, госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии в течение шести месяцев после ангиопластики (без стентирования), были рандомизированы на четыре группы. Первая группа получала внутривенный гепарин, вторая — внутривенный нитроглицерин, третья — оба препарата, четвертая — плацебо. Первичная конечная точка — рецидив стенокардии — наблюдалась у 75% пациентов, получавших плацебо или гепарин, и у 42% пациентов из обеих групп, принимавших нитроглицерин.

Существуют убедительные экспериментальные и клинические доказательства того, что внутривенные инфузии нитроглицерина приводят к уменьшению зоны инфаркта миокарда и улучшают региональную функцию сердечной мышцы [7, 8]. Предполагают, что нитроглицерин может предотвращать ремоделирование левого желудочка, наблюдающееся после обширных трансмуральных инфарктов [7]. Более того, многочисленные исследования, проведенные в «дотромболитическую эру» (см. таблицу 1), выявили достоверное снижение под влиянием внутривенного нитроглицерина частоты осложнений инфаркта миокарда и летальности как в течение первых 14 суток, так и в последующие 3—12 месяцев [7—9]. По данным метаанализа, проведенного на основании наблюдений за 2042 пациентами, смертность у больных, получавших внутривенные инфузии нитратов в острой стадии инфаркта миокарда, уменьшилась на 35% (95% ДИ, 28 — 49%; P<0,001) [9]. Причем нитроглицерин по этому показателю превосходил натрия нитропруссид (45% против 23%).

Однако крупное клиническое исследование GISSI-3 не подтвердило способности нитроглицерина при его добавлении к стандартной терапии, включающей тромболитические средства, оказывать существенное влияние на показатель смертности у больных инфарктом миокарда [15]. В данном исследовании, включавшем 19 394 больных, в первые сутки проводилась 24-часовая инфузия нитроглицерина, а в последующие шесть недель применяли пластырь с нитроглицерином (10 мг/сут). Через шесть недель наблюдалась тенденция к снижению летальности в основной группе (6,52%) по сравнению с контрольной (6,92%), однако разница была статически недостоверной. Результаты этого исследования могут быть признаны спорными, так как около 50% больных в контрольной группе также получали нитраты в первые два дня после инфаркта.

Еще одно большое клиническое исследование (58 050 пациентов) ISIS-4 не показало снижения смертности под влиянием другого нитрата — перорального изосорбида мононитрата [16]. Однако для этой работы характерны те же методологические недостатки, как и для GISSI-3.

В настоящее время большинство экспертов считают нецелесообразным рутинное применение нитратов в остром периоде инфаркта миокарда. Вместе с тем, они сходятся во мнении, что внутривенная инфузия нитроглицерина в первые 24—48 ч, безусловно, показана пациентам с сохраняющейся ишемией миокарда, левожелудочковой недостаточностью и артериальной гипертензией. Больным с сердечной недостаточностью и обширным трансмуральным инфарктом миокарда можно продолжать пероральное или местное введение нитратов, однако на ранней стадии в целях безопасности рекомендуется вводить нитроглицерин внутривенно. Отсутствие противопоказаний для внутривенного введения нитроглицерина позволяет применять его не только в условиях стационара, но и на догоспитальном этапе — в машине «скорой помощи».

Большая безопасность инъекционной формы нитроглицерина по сравнению с другими нитратами в ургентных ситуациях обусловлена особенностями его фармакокинетики: быстрое (в течение 2-3 мин) начало действия, короткий период полувыведения (1—4 мин), что позволяет оперативно прекращать действие препарата в случае развития нежелательных реакций, возможность управления силой эффекта путем титрации дозы и изменения скорости введения. В некоторых странах, например США, нитроглицерин является единственным нитратом, одобренным для внутривенного введения.

Влияние нитроглицерина на гемодинамику (снижение капиллярного давления заклинивания в легких, систолического АД, увеличение ударного объема, уменьшение нагрузки на сердце) определяет его особенно благоприятное воздействие на пациентов с нарушением функции левого желудочка и застойной сердечной недостаточностью. Напротив, у пациентов с инфарктом правого желудочка, гиповолиемией или гипотонией риск от применения нитратов превышает потенциальную пользу [17].

В недавно завершившемся исследовании было показан положительный эффект сочетанного внутривенного введения нитроглицерина и верапамила до тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом ST [18]. Данная комбинация, назначаемая сразу после госпитализации, привела к восстановлению перфузии миокарда и улучшению клинического состояния и показателей ЭКГ у 36 из 101 пациента, участвовавшего в исследовании. Исследователи считают, что благоприятный эффект данной комбинации обусловлен устранением коронарного вазоспазма, уменьшением агрегации тромбоцитов и улучшением коллатерального кровотока, в связи с чем ее принято считать перспективным дополнительным методом терапии инфаркта миокарда с подъемом ST.

Внутривенный нитроглицерин рассматривают в качестве препарата выбора для снижения постнагрузки у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и отеком легких. В отличие от натрия нитропруссида, он не вызывает феномена «обкрадывания», и его прием сопряжен со значительно меньшим риском развития метгемоглобинемии. Благоприятное влияние препарата на гемодинамические параметры показано при застойной сердечной недостаточности у детей с врожденным сердечным дефектом — сбросом крови «слева направо» [19].

Внутривенный нитроглицерин с успехом применяется для купирования гипертонических кризов, прежде всего у больных с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, левожелудочковой недостаточностью и пациентов, перенесших коронарное шунтирование.

Внутривенные инфузии нитроглицерина широко используют в интра- и постоперационном периодах при различных видах хирургических вмешательств. Препарат улучшает гемодинамические показатели, предотвращает ишемию миокарда и позволяет эффективно контролировать АД. У пациентов с острой гипертензией во время операции на коронарных артериях инфузия нитроглицерина приводила к снижению систолического и диастолического АД и уменьшению депрессии сегмента ST на ЭКГ [20]. Внутривенное введение нитроглицерина в дозе 100 мкг/мин через 12 ч после элективного коронарного стентирования, по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, вызывало снижение частоты развития небольших некротических изменений в миокарде, обусловленных микроэмболией, коронарным вазоспазмом или нарушениями микроциркуляции. У больных, страдающих стенокардией, нитроглицерин в дозах 90—100 мкг/мин достоверно уменьшал частоту эпизодов ишемии миокарда во время ларингоскопии, интубации и в интраоперационном периоде [21, 22].

Быстротой и непродолжительностью эффекта нитроглицерина обусловлены его преимущества перед натрия нитропруссидом при операциях кесарева сечения [23]. Внутривенный нитроглицерин позволяет эффективно контролировать АД у беременных женщин во время ларингоскопии и эндотрахеальной интубации, не оказывает отрицательного влияния на дыхание и АД плода [23].

Релаксирующее влияние инъекционного нитроглицерина на внесосудистую гладкую мускулатуру позволяет использовать его и в других областях медицины, например у больных с портальной гипертензией в сочетании с вазопрессином или прокинетиками [24, 25]. В настоящее время изучается его эффективность при применении в качестве токолитического средства [26].

Переносимость, частота и тяжесть побочных эффектов внутривенного нитроглицерина в значительной степени зависят от правильности его применения. При введении препарата следует проводить тщательный мониторинг АД и ЧСС. Начальная скорость введения должна составлять 5—10 мкг/мин. В последующем под контролем АД скорость введения можно увеличивать каждые 5—10 мин на 5—10 мкг/мин до получения желаемого гемодинамического или клинического эффекта. При этом систолическое АД не следует снижать более чем на 10% от исходного уровня у пациентов с нормотензией и более чем на 30% у пациентов с гипертензией. ЧСС не должна увеличиваться более чем на 10 уд/мин. Минимальный допустимый уровень систолического АД — 90 мм рт. ст., максимальная ЧСС — 110 уд/мин. Показатели систолического давления ниже 90 мм рт. ст. или среднего давления ниже 80 мм рт. ст. недопустимы в связи с высоким риском усугубления коронарной недостаточности и ухудшением перфузии головного мозга. В этом случае инфузию нитроглицирина следует приостановить.

Оптимальная и максимальная дозы препарата не установлены. У большинства пациентов адекватный терапевтический эффект наблюдается в диапазоне доз от 50 до 200 мкг/мин. Больные с нижним инфарктом особенно чувствительны к низким дозам нитроглицерина. Кроме того, нижний инфаркт часто сочетается с инфарктом правого желудочка, что сопряжено с высоким риском развития тяжелой гипотензии [17], в связи с чем при титрации доз этим пациентам необходима особая осторожность.

Продолжительность инфузии при обширном инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, персистирующей ишемии обычно составляет 24—48 ч. При длительности инфузии более 48 ч возможно развитие толерантности, однако часто ее можно преодолеть путем повышения дозы или скорости введения. Чувствительность восстанавливается через 10—14 ч после прекращения инфузии.

В случае отсутствия терапевтического эффекта при скорости введения 200 мкг/мл нитроглицерин рекомендуют отменить или заменить другим вазодилататором [10]. Препарат также следует отменить при возникновении брадикардии и гипотензии. Экстренные меры помощи в этой ситуации: следует приподнять нижние конечности пациента, быстро ввести жидкость и атропин. При развитии рефлекторной тахикардии (более 100 уд/мин) можно уменьшить дозу нитроглицерина или назначить лекарственные средства, замедляющие ЧСС.

Препарат противопоказан больным с систолическом АД ниже 90 мм рт. ст. (среднем АД ниже 60 мм рт. ст.) и ЧСС менее 50 уд/мин, гиповолиемией, констриктивным перикардитом или тампонадой перикарда, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением. Его не рекомендуется также применять у больных с тахикардией. В связи с риском коллапса осторожность следует соблюдать при назначении внутривенного нитроглицерина больным с аортальным стенозом и сниженным выбросом левого желудочка.

При правильном использовании серьезные побочные эффекты применения инъекционного нитроглицерина развиваются редко. К их числу относится метгемоглобинемия, являющаяся следствием взаимодействия иона нитрита и гемоглобина и приводящая к нарушению переноса кислорода гемоглобином. Это осложнение чаще наблюдается у детей. В редких случаях может возникать интоксикация, обусловленная наличием в коммерческих препаратах нитроглицерина для внутривенного введения этилового спирта (до 5%). Наиболее распространенными побочными эффектами являются головная боль, гиперемия верхних отделов тела и головокружение.

Следует помнить о клинически значимом взаимодействии внутривенного нитроглицерина с гепарином, что влечет за собой угнетение антикоагулянтного эффекта последнего и необходимость повышения его дозы [27]. В этом случае после прекращения инфузии нитроглицерина возможно развитие кровотечения. Раствор нитроглицерина нельзя смешивать ни с какими другими лекарственными средствами. При его введении следует избегать пластиковых инфузионных систем, содержащих поливинилхлорид, который активно абсорбирует нитроглицерин и может приводить к значительным потерям препарата и дозозависимому снижению его гемодинамической активности [28].

Таким образом, нитроглицерин для внутривенного введения является высокоэффективным и достаточно безопасным лекарственным средством во многих ургентных ситуациях.

На российском фармацевтическом рынке можно найти несколько зарубежных препаратов нитроглицерина для внутривенного введения зарубежного производства. К сожалению, их широкое применение ограничено из-за высоких цен. Однако в ближайшее время на российском фармацевтическом рынке должен появиться отечественный препарат «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10». В начале 2003 г. препарат прошел апробацию в отделениях неотложной кардиологии и кардиоренимации ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова, ГКБ №7, ГКБ №13, ГКБ №15, ГКБ №23, ГКБ №59, Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На основании отзывов специалистов-кардиологов главный кардиолог Департамента здравоохранения Москвы проф. Д. Г. Иоселиани сделал следующее заключение:

  • препарат эффективен при лечении больных с острой коронарной патологией, хронической сердечной недостаточностью;
  • препарат апирогенен;
  • препарат не вызывает аллергических реакций;
  • препарат сравним по действию с импортными аналогами (изокет, нитромак, нитрополь, перлинганит);
  • препарат выпускается в удобной дозировке.

Отечественный препарат «Раствор нитроглицерина 0,1% для инъекций №10» был рекомендован для применения в отделениях кардиологии, отделениях кардиореанимации и интенсивной терапии лечебно-профилактических учреждений г. Москвы, а также специализированных профильных учреждениях кардиологической направленности.

К достоинствам отечественного препарата, наряду со значительно более низкой ценой по сравнению с зарубежными аналогами, относится и большая безопасность, обусловленная отсутствием в его составе спирта (препарат представляет собой водный, а не спиртовой раствор) и пониженным содержанием глюкозы.

Литература

  1. Page A, et al. The value of intravenous trinitrin in unstable angina. Arch Mal du Coeur, 1982; 75:325-31.
  2. Kaplan K, Davison R, Parker M, et al. Intravenous nitroglycerin for the tre a t m e n t of angina at rest unresponsive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983; 51:694-98.
  3. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, et al. Intravenous nitroglycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982;12:598-602.
  4. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 2002. Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/incorporated/ index.htm.
  5. Horowitz JD, Henry CA, Syrjanen ML, et al. Nitroglycerine/N-acetylcysteine in the management of unstable angina pectoris. Eur Heart J 1988;9 Suppl A:95-100.
  6. Doucet S, Malekianpour M, Theroux P, et al. Randomized trial comparing intravenous nitroglycerin and heparin for treatment of unstable angina secondary to restenosis after coronary artery angioplasty. Circulation 2000;101: 955-61.
  7. Bussmann WD, Passek D, Seidel W, Kaltenbach M. Reduction of CK and CK-MB indexes of infarct size by intravenous nitroglycerin. Circulation. 1981;63:615-22.
  8. Jugdutt BI, Warnica JW. Intravenous nitroglycerin therapy to limit myocardial infarct size, expansion, and complications: effect of timing, dosage, and infarct location. Circulation 1988;78:906-19.
  9. Yusuf S, Collins R, MacMahon S, et al. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials. Lancet 1988;331:1088-92.
  10. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: 1999 update: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction). Available at www.acc.org.
  11. Derrida et al. Favourable effects of prolonged NG infusion in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J, 1978 96; 833-4.
  12. Flaherty et al. A randomised prospective trial of intravenous NG in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1983;68: 576-88.
  13. Jugdutt et al. Persistent reduction in left ventricular asynergy in patients with acute myocardial infarction of NG. Circulation 1983;68:1 264-73.
  14. Lis et al. A preliminary double blinded study of intravenous NG in acute myocardial infarction. Intensive Care Med 1984;10:179-84.
  15. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'infarto Miocardico. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994;343: 1115-22.
  16. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669-85.
  17. Kinch J.W., Ryan T.J. "Right ventricular infarct". N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1211-17.
  18. Beltrame JF, Stewart S, Leslie S, et al. Resolution of ST-segment elevation following intravenous administration of nitroglycerin and verapamil. Am J Cardiol 2002 15;89:452-5.
  19. Heping Z, et al. Effect of intravenous nitroglycerin on hemodynamics in infants and children with congestive heart failure Chin Med J 2000; 113:328-31.
  20. Kaplan JA, Dunbar RW, Jones EL. Nitroglycerin infusion during coronary artery surgery. Anesthesiology 1976; 45:14-21.
  21. Coriat P, Daloz M, Bousseau D, et al. Prevention of intraoperative myocardial ischemia during noncardiac surgery with intravenous nitroglycerin. Anesthesiology 1984;61: 193.
  22. Fusciardi J, Godet G, Barnard JM, et al. Role of fentanyl and nitroglycerin in prevention of myocardial ischemic associated with laryngoscopy and tracheal intubation in patients undergoing operations of short duration. Anesth Analg 1986; 65:617-24.
  23. Snyder SW, Wheeler AS, James FM III. The use of nitroglycerin to control severe hypertension of pregnancy during caesarian section. Anesthesiology 1979;51:563-4.
  24. Saraya A, Sarin SK.Effects of intravenous nitroglycerin and metoclopramide on intravariceal pressure: a double-blind, randomized study. Am J Gastroenterol 1993;88:1850-3.
  25. Westaby D, Gimson A, Hayes PC, Williams R. Haemodynamic response to intravenous vasopressin and nitroglycerin in portal hypertension. Gut 1988;29:372-7.
  26. Morgan PJ, Kung R, Tarshis J. Nitroglycerin as a uterine relaxant: a systematic review. J Obstet Gynaecol Can 2002;24:403-9.
  27. Gonzalez ER, Jones HD, Graham S, Elswick RK. Assessment of the drug interaction between intravenous nitroglycerin and heparin. Ann Pharmacother 1992;26:1512-4.
  28. Mutch WA, Culligan JD, Cote DD, Thomson IR.Hemodynamic effects of intravenous nitroglycerin: importance of the delivery system. Anesth Analg 1982;61:927-32.

Д. В. Привалов
ГКБ №51, Москва

Источник: www.lvrach.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.