Ингибиторы апф длительного действия

В отличие от каптоприла эналаприл и лизиноприл не содержат сульфгидрильной группы, а связываются с активным центром ангиотензина I–превращающего фермента своей карбоксильной группой. Кроме того, эти карбоксиалкильные ингибиторы АПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и другие длительнодействующие ингибиторы АПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко второму и третьему поколению ингибиторов АПФ, тем самым противопоставляя их первому поколению ингибиторов АПФ, типичным представителем которого служит каптоприл.
Лизиноприл (Лизигамма и др.) выделяется среди длительнодействующих ингибиторов АПФ несколькими особенностями. Во–первых, в то время как подавляющее большинство ингибиторов АПФ второго и третьего поколения являются пролекарствами, которые лишь под влиянием гидролитических ферментов превращаются в активные соединения, лизиноприл представляет собой активное вещество.
Во–вторых, лизиноприл (Лизигамма и др.) – единственный доступный в настоящее время ингибитор АПФ, который не метаболизируется в организме, а полностью выводится почками в неизмененном виде.

е другие ингибиторы АПФ частично или полностью метаболизируются в печени. Поэтому лизиноприл более безопасен, чем другие ингибиторы АПФ, у больных с тяжелым поражением печени. Особенности выведения лизиноприла объясняются тем, что он является гидрофильным веществом, тогда как подавляющее большинство других ингибиторов АПФ относятся к липофильным соединениям.
В–третьих, как гидрофильное вещество, лизиноприл в незначительной мере связывается с белками (5–10%) плазмы крови. Поэтому его фармакокинетика сушественно не изменяется у больных с гипопротеинемией (например, печеночного или почечного происхождения), а также при совместном назначении с лекарственными средствами, способными вытеснять другие препараты из связи с плазменными белками (например, сульфинпиразон, амиодарон и др.) [1–5].
Все эти особенности лизиноприла позволяют считать его типичным представителем особого, III класса ингибиторов АПФ (табл. 1).
Особенности клинической
фармакологии лизиноприла
Лизиноприл относится к ингибиторам АПФ III класса (табл. 1). В отличие от большинства других ингибиторов АПФ он оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Антигипертензивный эффект лизиноприла проявляется в течение 30–60 мин.
сле приема препарата внутрь, достигает максимума через 4–10 ч и продолжается до 36 часов. Лизиноприл – один из немногих ингибиторов АПФ, который эффективен при приеме 1 раз в сутки, в то время как многие другие ингибиторы АПФ длительного действия (эналаприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, фозиноприл и др.) иногда приходится назначать 2 раза в сутки.
Биодоступность лизиноприла после приема внутрь составляет в среднем 25–50%. Совместный прием с пищей не оказывает влияния на биодоступность препарата. После приема внутрь плазменные концентрации лизиноприла достигают максимума в течение 6 ч. В крови лизиноприл циркулирует в основном вне связи с плазменными белками.
Лизиноприл не метаболизируется в печени, а выводится почками в неизмененном виде. Поэтому при печеночной недостаточности не требуется уменьшать дозу препарата. С другой стороны, при почечной недостаточности элиминация лизиноприла замедляется и требуется назначение более низких начальных доз препарата.
Выведение лизиноприла носит двухфазный характер. Эффективный период его полужизни составляет около 13 часов, а терминальный период – около 30 ча­сов. Длительным периодом полужизни лизиноприла объясняется, почему его антигипертензивное действие превышает 24 часа [6,7].
Терапевтическое
применение лизиноприла
Механизмы фармакологических эффектов ингибиторов АПФ достаточно хорошо изучены и связаны с торможением активности дипептидиловой карбоксипептидазы, которая катализирует отщепление двух аминокислотных остатков от С–конца эффекторных пептидов ренин–ангиотензиновой и калликреин–кининовой сис­тем.
ренин–ангиотензиновой системе эта дипептидиловая карбоксипептидаза катализирует превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II; поэтому ее часто называют ангиотензин I–превращающим ферментом (сокращенно: АПФ). В калликре­ин–кининовой системе этот фермент катализирует расщепление брадикинина и других кининов до неактивных пептидов. Отсюда другое название дипептидиловой карбокси–пептидазы – кининаза II (киназа II). Следова­тельно, АПФ и кининаза II – это разные названия одного и того же фермента в зависимости от его функции.
В конечном счете при лечении ингибиторами АПФ подавляются эффекты, связанные с чрезмерной активацией ренин–ангиотензиновой системы, и одновременно усиливаются эффекты, связанные с активацией калликреин–кининовой системы.
Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ингибиторы АПФ широко используются в клинической практике. Общепризнанными показаниями к назначению ингибиторов АПФ считаются: (1) длительное лечение АГ; (2) лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек; (3) лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), и (4) вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ).
все ингибиторы АПФ изучались в рандомизированных клинических исследованиях при этих заболеваниях. Например, при ХСН установлена эффективность и безопасность всего 5 ингибиторов АПФ (эналаприла, каптоприла, лизиноприла, рамиприла и трандолаприла), тогда как эффективность моэксиприла при ХСН никогда не изучалась. Поэтому с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, не все ингибиторы АПФ могут назначаться по всем четырем показаниям. Один из немногих ингибиторов АПФ, разрешенных для применения при АГ, диабетической нефропатии, ХСН и в ранние сроки ИМ – это лизиноприл.
Лизиноприл при артериальной
гипертензии и сахарном диабете
Длительное лечение АГ – основное показание для назначения ингибиторов АПФ вообще и лизиноприла, в частности.
В рандомизированных исследованиях двойным слепым методом показано, что при курсовом применении лизиноприл (10–40 мг/сут.) снижает АД в среднем на 15–20/10–15 мм рт.ст. По данным контролируемых исследований, монотерапия лизиноприлом позволяет получить хороший клинический эффект у 50–80% больных с АГ 1 или 2 степени тяжести [6,7]. По данным исследования ALLHAT, лизиноприл, назначаемый без диуретика, более эффективен у мужчин, чем у женщин, и у белых больных, чем у негров [8]. В комбинации с тиазидным диуретиком лизиноприл одинаково эффективен у мужчин и женщин, у белых и негров, у больных среднего и пожилого возраста [8].
В многочисленных исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности лизиноприл не уступает ни другим ингибиторам АПФ (эналаприл и др.), ни тиазидным диуретикам (гидрохлоротиазид), b–адреноблокаторам (метопролол, небиволол), антагонистам кальция (амлодипин, верапамил–ретард, нифеди­пин–ретард, фелодипин–ретард) и другим ингибиторам АПФ (эналаприл и др.).
зиноприл сравним по антигипертензивной эффективности с такими блокаторами АТ1–ангиотензиновых рецепторов, как валсартан и телмисартан. Более того, он столь же хорошо переносился больными с АГ, как b-адреноблокатор третьего поколения небиволол и блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов [8–13]. Диуретики усиливают антигипертензивное действие лизиноприла, равно как и других ингибиторов АПФ.
Важным достоинством лизиноприла является его способность при приеме один раз в сутки эффективно снижать АД на протяжении более 24 часов и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Остаточный эффект (ОЭ) – это степень снижения АД в конце междозового интервала (т.е.
рез 24 ч после приема препарата – при назначении антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки). Наибольший эффект (НЭ) – это степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50) [14]. По данным плацебо–контролируемых исследований [15], значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у лизиноприла колеблются от 40 до 70%, составляя в среднем 56% (табл. 2). Это означает, что в большинстве случаев лизиноприл при приеме один раз в сутки эффективно контролирует уровень АД на протяжении суток.
Наряду с антигипертензивным действием лизиноприл вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ. Его влияние на гипертрофию левого желудочка в сравнении с эффектом амлодипина и нифедипина–ретард более выражено, чем у атенолола. Регрессия гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении лизиноприлом наступает быстрее, чем при лечении нифедипи­ном–ретард. Более того, лизиноприл (в отличие от лозартана) улучшает перфузию гипертрофированного миокарда и увеличивает коронарный резерв. Это обьясняют тем, что ингибитор АПФ лизиноприл (в отличие от лозартана) увеличивает накопление в тканях брадикинина, который оказывает сосудорасширяющее действие на коронарные артерии и артериолы. При длительном назначении в качестве монотерапии лизиноприл оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ [12–16].
Лизиноприл улучшает податливость аорты и крупных артерий эластического типа.
и длительном назначении он уменьшает отношение медия/просвет артерий резистивного типа и улучшает функцию эндотелия у больных АГ, что служит доказательством наличия у него не только кардио–, но и вазопротективных свойств [17].
Лизиноприл оказывает такое же влияние на функцию почек, как и другие ингибиторы АПФ. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации не снижаются при лечении лизиноприлом. Лизиноприл значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой как у больных с АГ, так и у лиц с нормальным АД. При длительной монотерапии лизиноприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление уменьшается, а почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации имеют тенденцию к увеличению.
Важное значение имеет способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов, у которых микроальбуминурия является проявлением скрытой нефропатии. В ряде длительных исследований показано, что у больных с сахарным диабетом лизиноприл снижает АД в той же мере, что и гидрохлоротиазид, атенолол, метопролол или нифедипин–ретард, но одновременно достоверно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой (в среднем на 35–60%). Это является несомненным доказательством наличия у лизиноприла ренопротективного действия, независимого от его антигипертензивного эффекта.
r /> Таким образом, наряду со снижением АД ингибитор АПФ лизиноприл оказывает благоприятное влияние на поражение основных органов–мишеней у больных АГ – сердце, сосуды и почки.
Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл повышает чувствительность тканей к инсулину, что делает его препаратом выбора для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом.
Лизиноприл, как гидрофильное вещество, плохо растворяется в жирах и поэтому не накапливается в жировой ткани человека. Поэтому высказывается мнение, что лизиноприл более предпочтителен, чем липофильные ингибиторы АПФ, для лечения АГ у больных с ожирением.
Влияние длительной терапии лизиноприлом на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии у нормотензивных больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1) изучалось в крупном двухлетнем плаце­бо–кон­тролиуемом исследовании EUCLID [18,19]. Обнаружено, что по сравнению с плацебо лизиноприл в дозе 10–20 мг/сут., вызывая небольшое снижение диастолического АД, приводит к достоверному уменьшению экскреции альбуминов с мочой, которое было наиболее выраженным у больных с исходной микроальбуминурией (в среднем на 50%). Это означает, что лизиноприл способен замедлить возникновение диабетической нефропатии у больных СД 1. Кроме того, лизиноприл замедлял прогрессирование диабетической ретинопатии у больных СД 1.
Таким образом, длительная терапия лизиноприлом может замедлять развитие микроваскулярных осложнений у больных СД 1, причем как с повышенным, так и с нормальным АД.
лее того, по данным исследования ALLHAT, лизиноприл при длительном применении значительно снижает риск развития новых случаев сахарного диабета (по сравнению с хлорталидоном) [8].
В рандомизированном исследовании BRILLIANT (1996) [7] показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа лизиноприл снижает АД в большей степени, чем нифедипин–ретард, и вызывает достоверно большее уменьшение экскреции альбуминов с мочой (в среднем на 40% против 8%). Это может служить дополнительным доказательством, что лизиноприл и другие ингибиторы АПФ более предпочтительны для лечения АГ у больных сахарным диабетом 2 типа.
В рандомизированном исследовании TROPHY [9] показано, что у больных с ожирением и артериальной гипертензией лизиноприл и гидрохлоротиазид в одинаковой мере снижают АД, однако ингибитор АПФ гораздо реже вызывает такие метаболические побочные эффекты, как гипергликемия и гипокалиемия. Отмечены значительные различия в антигипертензивной эффективности лизиноприла и гидрохлоротиазида в зависимости от расы и возраста больных. Так, белые больные лучше реагировали на лизиноприл (43% против 20% на гидрохлоротиазиде), тогда как негры – лучше на гидрохлоротиазид (52% против 33% на лизиноприле). У молодых больных (независимо от расы) лучше была реакция на лизиноприл (46% против 15% на гидрохлоротиазиде). У больных 40 лет и старше антигипертензивные эффекты лизиноприла и гидрохлоротиазида были одинаковыми.
Лизиноприл при лечении хронической сердечной недостаточности
Ингибиторы АПФ считаются обязательным компонентом медикаментозной терапии ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
и отсутствии противопоказаний ингибитор АПФ рекомендуется назначать всем больным ХСН (от I до IV функционального класса). При этом следует иметь в виду, что всего лишь о 5 ингибиторах АПФ известно, что они способны снижать смертность при длительном назначении больным ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ. Один из таких ингибиторов АПФ с доказанной эффективностью – лизиноприл. Другие ингибиторы АПФ либо вовсе не изучались в крупных и длительных рандомизированных исследованиях, либо результаты этих исследований оказались противоречивыми. По сводным данным 4 плацебо–контролируемых исследований, при ХСН лизиноприл снижает смертность в среднем на 38% (табл. 3) [7].
В рандомизированном исследовании ATLAS [20] были получены доказательства, что высокие дозы лизиноприла более эффективно улучшают выживаемость больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ, чем низкие дозы препарата. В этом исследовании сравнивали эффективность и переносимость длительной терапии низкими и высокими дозами лизиноприла у 3164 больных с ХСН II–IV функциональным классом (ФК) и фракцией выброса ЛЖ не более 30%. До рандомизации все больные в течение 2–4 недель получали лизиноприл в дозе 12,5–15 мг/сут. После рандомизации в одной группе больных дозу лизиноприла постепенно увеличивали до 32,5–35 мг/сут., а в другой – уменьшали до 2,5–5 мг/сут. Наблюдение за больными продолжалось от 39 до 56 мес.
Более 90% больных хорошо переносили высокие дозы ингибитора АПФ лизиноприла. Артериальная гипотония и нарушение функции почек несколько чаще встречались в группе больных, получавших высокие дозы препарата. Частота других побочных эффектов у больных сравниваемых групп не различалась.
За время наблюдения в группе больных, получавших высокие дозы лизиноприла, наблюдалась более низкая смертность от всех причин (на 8%; р=0,126) и смертность от сердечно–сосудистых причин (на 10%; р=0,068). Общее число случаев смерти и госпитализации было достоверно меньше в группе леченных высокими дозами лизиноприла по сравнению с больными, получавшими низкие дозы препарата (на 12%; р=0,002) (табл. 4).
Особенно значительным было преимущество высоких доз лизиноприла в отношении предупреждения смерти у больных ХСН II ФК. В то же время у больных с ХСН IV ФК эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой. Возможно, это связано с тем, что при лечении больных ХСН IV ФК вместо низких доз врачи вынуждены были использовать средние и высокие дозы лизиноприла. Высокие дозы ингибитора АПФ более эффективно предупреждали смерть у лиц моложе 70 лет и мужчин. В то же время у лиц старше 70 лет и женщин эффективность высоких и низких доз лизиноприла была одинаковой.
Терапия высокими дозами лизиноприла привела к значительному снижению необходимости в госпитализации, особенно в связи с декомпенсацией ХСН и ишемическими событиями (табл. 5). Так, число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилась при использовании высоких доз в среднем на 24% (р=0,002), а число госпитализаций в связи с ишемическими событиями – на 20% (р=0,085). Как известно, затраты на лечение больного в стационаре составляют большую часть всех расходов на лечение больных ХСН. Поэтому данные о снижении потребности больных ХСН в госпитализации под влиянием высоких доз лизиноприла, полученные в исследовании ATLAS, могут рассматриваться, как доказательства фармакоэкономической обоснованности применения высоких доз ингибиторов АПФ у больных ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Примерно у 20% больных ХСН, участвовавших в исследовании ATLAS, имелся сахарный диабет. Как известно, отдаленный прогноз у больных сахарным диабетом был хуже, чем у больных без него. Среди больных с ХСН в сочетании сахарным диабетом высокие дозы лизиноприла улучшали выживаемость в большей степени, чем у больных без диабета: снижение смертности на 14% у первых и на 6% у вторых. Число дней госпитализации в связи с сердечной недостаточностью в подгруппе больных сахарным диабетом было на 27% меньше среди получавших высокие дозы ингибитора АПФ, чем среди получавших низкие дозы препарата. Перено­си­мость высоких и низких доз лизиноприла в целом была одинаковой у больных с сахарным диабетом и без него, хотя в обеих подгруппах больных отмечалась более высокая частота гипотонии, головокружения, дисфункции почек и гиперкалиемии среди получавших высокие дозы лизиноприла (особенно у больных 70 лет и старше).
Следовательно, применение высоких доз ингибитора АПФ лизиноприла позволяет в первую очередь значительно уменьшить потребность больных ХСН в госпитализации (на 24%). В меньшей степени они снижают риск смерти (в среднем всего на 8%, а у больных без сахарного диабета – на 6%). Протективное действие высоких доз ингибиторов АПФ, по–видимому, более выражено у больных ХСН II ФК и особенно у больных с сопутствующим сахарным диабетом.
Лизиноприл после острого
инфаркта миокарда
У 70% больных ХСН в анамнезе имеются указания на острый ИМ. В большинстве случаев ХСН развивается спустя более и менее длительное время после развития трансмурального инфаркта миокарда. Появлению клинических симптомов, как правило, предшествует постинфарктное ремоделирование ЛЖ, которое проявляется дилатацией его полости, изменения его геометрии и прогрессирующим снижением систолической функции левого желудочка.
Способность ингибиторов АПФ ослаблять ремоделирование левого желудочка при ХСН позволила предположить, что назначение этих препаратов больным острым инфарктом миокарда может привести к значительному снижению риска развития сердечной недостаточности и смертности. В нескольких рандомизированных исследованиях изучалась эффективность и безопасность ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда. Одним из таких исследований было GISSI–3 [21,22], в котором у 19 394 больных острым инфарктом миокарда изучалась эффективность лизиноприла. Терапию начинали в первые 24 часа острого инфаркта миокарда и продолжали в течение 6 недель.
Среди больных, леченных лизиноприлом, 6–недельная смертность была достоверно ниже (на 11%), чем среди больных, не получавших ингибитора АПФ (р=0,05). В первые сутки терапии смертность больных, получавших лизиноприл, снизилась в среднем на 40%, что указывает на важность раннего начала терапии ингибиторами АПФ у больных с ИМ. По эффективности лизиноприл, назначаемый в ранние сроки острого инфаркта миокарда, по данным исследования GISSI–3, оказался более эффективным, чем другие ингибиторы АПФ (табл. 6).
Наиболее эффективным применение лизиноприла было у больных с сопутствующим сахарным диабетом, у которых смертность снизилась в среднем на 32%. Снижение 6–недельной смертности при лечении лизиноприлом составило в среднем 27% у больных сахарным диабетом 1 типа и 44% у больных сахарным диабетом 2 типа.
Таким образом, лизиноприл является высокоэффективным ингибитором АПФ длительного действия, благоприятные эффекты которого на течение и исходы АГ, сахарного диабета, ХСН и острого ИМ установлены в рандомизированных контролируемых исследованиях. В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке представлен лизиноприл компании «Вёрваг Фарма» – Лизигамма®. Препарат обладает всеми свойствами высокоэффективного иАПФ и может широко применяться в кардиологической практике.

Литература
1. Opie L. H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. – New York, 1999.
2. Brunner H.R., Waeber B., Nussberger J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. – In: Messerli F. (ed.) Cardiovascular drug therapy. 2th edition. – Philadelphia, 1996. – pp. 690—711.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. – Москва, 1998.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике. Часть третья. – Москва, 2004.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. – Москва, 2007.
6. Kostis J. B., Sginddler Lisinopril – In: Messerli F. (ed.) Cardiovascular drug therapy. 2th edition. – Philadelphia, 1996. – pp. 750—755.
7. Goa K. L., Hatua M., Wilde M. I. Lisinopril. A review of its pharmacology and use in the management of the complications of diabetes mellitus. – Drugs, 1997; 53 (6): 1081—1105.
8. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Mayor outcomes in high-risk hypertensive randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. – JAMA, 2002; 288: 2981—2997.
9. Weir M. R., Reisin E., Falkner B. Noctural reduction of blood pressure and the antihypertensive response to a diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor in obese hypertension patients. TROPHY study group. – Amer. J. Hypertension, 1998; 11: 914—920.
10. Malacco E., Santonastaso M., Van N. A. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg given as monotherapy or in combination with diuretic for the treatment: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAL). – Clin. Ther., 2004; 26: 855—865.
11. Rosei E. A., Rizzoni D., Comini S. et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double-blind study. – Blood Pressure, 2003; supplement: 30—35.
12. Terpstra W. F., May J. F., Smit A. J. et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in elderly, previous untreated hypertensive patients; the ELVERA trial. – J. Hypertension, 2001; 19: 303—309. 02: ,e ril
13. Цветкова О.А. Эффективность и безопасность лизиноприла. – РМЖ, 2007; 14: 3—7.
14. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59-S64.
15. Zannad F., Matzinger A., Larche J. Through/peak rations of once daily angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. — Amer. J. Hypertension, 1996; 9: 633-643.
16. Skolnik A. A. Lisinopril but not losartan boosts myocardial perfusion in hypertensives with left ventricular hypertrophy. – JAMA, 2002; 40: 703—709.
17. Rizzoni D., Muiesan M.L., Porteri E. et al. Effects of long-term antihypertensive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. – J. Hypertension, 1997; 15: 197—204.
18. The EUCLID study group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril of normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. – Lancet, 1997; 349: 1787—1792.
19. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J. M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. – Lancet, 1998; 351: 28—31.
20. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P. W. et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. – Circulation, 1999; 100: 2312—2318.
21. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nel’Infarto miocardico-3. GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after myocardial infarction. – Lancet, 1994; 343: 1115—1122.
22. Zuanetti Z., Latini R., Maggioni A. P. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. Data from the GISSI-3 study. – Circulation, 1997; 96: 4239—4245.

Источник: www.rmj.ru

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА Существенное место в нарушении регуляции АД и поддержания АГ имеет ренин-ангиотензиновая система (РААС), основной частью которой являются ангиотензиноген, ангиотензин I и ангиотензин II. В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин и ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензиноген синтезируется в печени, представляет из себя альфа2-глобулин, циркулирующий в плазме. Субстрат для его образования имеется также в жировой ткани, почках, центральной нервной системе. Синтез ангиотензиногена стимулируется различными гормонами: (глюкокортикостероидами, тиреоидным гомоном) и ангиотензином II. Под влиянием ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) становится ангиотензином II. АПФ является также киназой и уменьшает концентрацию вазодилатирующих кининов. Эффекты ангиотензина II. Ангиотензин II – это самый мощный вазоконстрикторный агент, который повышает АД как за счет непосредственного влияния на гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованных через ЦНС, симпатическую нервную систему и мозговой слой надпочечников (за счет высвобождения катехоламинов). Мощное вазоконстрикторное действие ангиотензина II распространяется, в основном, на резистивные сосуды и носит генерализованный характер. Кроме прямого прессорного действия на сосуды ангиотензин II оказывает положительное инотропное влияние на миокард, действуя опосредованно через вегетативную нервную систему, сдвигая симпатико-парасимпатическое влияние на сердце. Ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда и изменения метаболизма в нем. В артериях он повышает сопротивление и вызывает сосудистую гипертрофию. В почках ангиотензин II способствует реабсорбции натрия и воды, и внутриклубочковой гипертензии. Ангиотензин II, усиливая выделение катехоламинов и вазопрессина, повышает сосудистое сопротивление, в том числе и церебральное. Различают краткосрочные эффекты ангиотензина II, связанные с его циркулирующей фракцией, и длительные воздействия, обусловленные тканевым ангиотензином II. К краткосрочным эффектам относится вазоконстрикция и стимуляция выработки альдостерона. Результатом локального действия ангиотензина II являются гипертрофия левого желудочка сердца и сосудистой стенки, интрагломерулярная гипертензия. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения обусловлена высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротекторными свойствами. Номенклатура  ИАПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 ЛС, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов. Классификация ИАПФ Общепринятой классификации ИАПФ до сих пор не существует. Имеются различные классификации ИАПФ. I. По химическому строению: Содержащие сульфгидрильную группу (родоначальник ИАПФ — каптоприл). Содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалаприл). С гидроксамовой группой (индраприл). Фосфосодержащие вещества с лигандом для цинка фосфинилом (фозиноприл). II. По длительности действия: Короткого действия (каптоприл). Средней продолжительности действия (эналаприл, делаприл, периндоприл). Длительного действия (лизиноприл, трандоприл, фозиноприл). III. Комбинированная классификация: Лекарства прямого действия (каптоприл, лизиноприл). Пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека (эналаприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл). Классификация иАПФ, основанная на химическом составе, пользуется наибольшей популярностью, но не имеет практического значения, т.к. основные фармакологические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ. Всего четыре ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, мебензаприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все остальные ИАПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, они различаются по степени липофильности. ИНГИБИТОРЫ АПФ класс I — липофильные – каптоприл; класс II; подкласс IIA — липофильные пролекарства с преимущественно почечной элиминацией – эналаприл, квинаприл, периндоприл, цилазоприл; подкласс IIB – препараты с двумя путями элиминации — рамиприл, моноприл; подкласс IIC с преимущественно печеночной элиминацией – трандолаприл, спираприл; класс III – гидрофильные препараты – лизиноприл, либензаприл, церонаприл; класс IV – двойные ингибиторы металлопротеаз – алатриаприл,  миксаеприл, омаприл: инактивация предсердного и других натрийуретических пептидов, брадикинина и нейрокинина А, более выгодны при АГ с низкой активностью ренина в плазме крови. От степени липофильности пролекарственных форм ИАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Предполагают, что липофильные ИАПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и поэтому эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем. Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные метаболиты происходит, главным образом, в печени, и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. Тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ИАПФ, уменьшается их биотрансформация. Главный путь элиминации как активных, так и неактивных метаболитов большинства неактивных препаратов – почечная экскреция. Среди иАПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К иАПФ с двумя основными путями элиминации относятся фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл. Очевидно, что при почечной недостаточности иАПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ. При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями. Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II. Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ. Нейрогуморальные: уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС; уменьшение высвобождения антидиуретического гормона; накопление кининов в тканях и крови и активации В2-брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов; снижение активности симпатико-адреналовой системы; повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов; увеличение высвобождения NO простагландинов J2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена; уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1. Гемодинамические: снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки; снижение преднагрузки; улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах; потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации; Кардиальные: обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца; замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка; антиаритмический эффект; защита кардиомиоцитов от ишемии; Сосудистые: антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов; улучшение функции эндотелия; антитромбоцитарный эффект; профилактика повреждения атеросклеротической бляшки; улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Почечные: расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии; повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме; увеличение кровотока в мозговом веществе почек; торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса. Метаболические: уменьшение инсулинорезистентности; повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов; противовоспалительное действие. Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ1-, АТ2-, АТ4-рецепторы и предполагается существование АТ3— и АТх — рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ1-рецепторы. Фармакокинетика Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ — активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 1). Таблица 1 Фармакокинетика ИАПФ ЛС Биодоступность, % Связан. с тканевым АПФ Липофиль-ность Период полужизни, ч Бензеприл 17-28 ++++ +++ 21-22 Каптоприл 75-90 + + 2-6 Квинаприл 30-50 ++++ +++ 7-13 Лизиноприл 6-60 ++ — 7-13 Периндоприл 65-95 +++ ++ 27-33 Рамиприл 55-65 + ++ 23- 48 Трандолаприл 40-60 ++ ++ 16-24 Фозиноприл 32 +++ +++ 12-15 Эналаприл 40 ++ ++ 2-11 По продолжительности действия иАПФ (табл.15) принято классифицировать на: ЛС короткого действия, которые необходимо принять 3 раза в сутки (каптоприл); ЛС пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 р/сутки. Таблица 2 Продолжительность фармакологического действия и особенности назначения ИАПФ ЛС Начало разв. гипот. эффекта, ч. Макс. эффект, ч. Продолж. действия, ч. Кра-тность приема Взаимодействие с пищей Каптоприл 10-30 мин. 1-1,5 8-12 2-3 ↓ биодоступности  на 50% Эналаприл 1-2 4-6 12-24 1-2 нет Фозиноприл 45-60 мин. 2-6 12-24 1 нет Рамиприл 1-2 3-5 не более 24 1 нет Лизиноприл 2-4 4-6 18-24 1 нет Моэксиприл 1 3-6 18-24 1 ↓ биодоступности  на 50% Квинаприл 1 4-6 не более 24 1 нет Беназеприл 1 4-6 не более 24 1-2 нет Спираприл 1 4-6 не более 24 1-2 нет Периндоприл 1 4-6 24 1 нет Трандолаприл 1 4-6 > 24 1 нет При АГ иАПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными ЛС. В последнее время выпускаются комбинированные формы ИАПФ в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком, антагонистом кальция. К таким комбинированным формам относят:  Ко-Ренитек (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг); Энап Н / Энап НL (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 25 / 12,5 мг); Энам Н (эналаприл -10 мг и гидрахлортиазид – 12,5 мг); Энзикс (эналаприл -10 мг и индапамид 2,5 мг);  Нолипрел / Нолипрел форте (периндоприл — 2 / 4 мг и индапамид – 0,625 / 1,25 мг);  Капозид (каптоприл – 50 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);  Презид (лизиноприл – 10 мг и гипотиазид – 12,5 мг); Деликс 5 плюс (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг); Амприлан HL  (рамиприл – 2,5 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг); Амприлан DL  (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг); Аккузид (квинаприл – 10 мг и гидрохлотиазид – 12,5 мг);  Фозид 20 (фозиноприл – 20 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг).  Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ: двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300  мкмоль/л); выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л); выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.); аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка; беременность; лактация; детский возраст; гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия); индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы. Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ИАПФ хронический гепатит и цирроз печени. В целях профилактики анафилактических реакций иАПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран. Данные препараты необходимо отменить перед проведением десенсибилизации пчелиным  ядом.  Побочные эффекты ИАПФ обусловлены двумя причинами: гипотензивным эффектом (ортостатическая гипотензия, головокружение) и ингибированием плазменных и тканевых АПФ. Их можно подразделить на две основные группы: I группа – специфические побочные эффекты: сухой кашель без признаков заболевания легких; ухудшение функции почек, протеинурия; аллергические реакции (ангионевротический отек); угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до  агранулоцитоза. II группа – неспецифические побочные эффекты: диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе); нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту); нарушение функции печени (холестаз); афтозные поражения слизистой рта; психические расстройства (апатия, астения). При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ. В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Взаимодействия  При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, β-адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии.  НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е2 и J2. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ. ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом. Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния.

Источник: StudFiles.net