Терминальная стадия миеломной болезни


Миеломная болезнь – один из видов рака крови, злокачественное перерождение плазматических клеток (дифференцированных В-лимфоцитов, подвида лейкоцитов, являющихся частью иммунной системы и синтезирующих антитела, помогающие организму в борьбе с инфекциями). В норме в костном мозге вырабатываются плазматические клетки (плазмоциты) и В-лимфоциты в необходимом организму количестве. В какой-то момент этот процесс дает сбой, и вместо нормальных клеток начинают продуцироваться атипичные (опухолевые) плазмоциты, которые постепенно замещают собой нормальные клетки в костном мозге. Вместо антител такие клетки вырабатывают парапротеины, белки, которые повреждают почечную ткань.

При миеломной болезни возникают множественные опухолевые очаги, прежде всего, в костном мозге, но также в костях (чаще плоских, таких как черепные кости и ребра, но также могут повреждаться и трубчатые, в частности, бедренная кость), лимфатических узлах и других органах. Множественностью поражений обусловлено другое название миеломной болезни – множественная миелома. Поскольку опухолевые клетки продуцируют парапротеин, что относит заболевание к парапротеинемическим гемобластозам, злокачественным иммунопролиферативным заболеваниям.


В основном миеломной болезни подвержены люди пожилого возраста – 70 лет и старше, хотя изредка заболевают и молодые люди до 40 лет, мужчины несколько чаще женщин (соотношение заболевших мужчин и женщин – 1,4:1). По неустановленной причине эта болезнь у людей негроидной расы возникает в два раза чаще, чем у любой другой.

Множественная миелома – неизлечимое заболевание с хроническим течением, однако, хотя полное излечение современными медицинскими средствами недостижимо, лечение позволяет достигать многолетней ремиссии, во время которой люди живут полноценной жизнью.

Синонимы: множественная миелома (ММ), плазмоцитома, болезнь Рустицкого – Калера (по имени ученых, впервые описавших заболевание).

Код миеломной болезни по МКБ 10 – C90 (множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования).

Причины и факторы риска

Причина, по которой происходит озлокачествление плазматических клеток, не установлена. Предположительно, имеет место генетическая предрасположенность. В качестве мутагенных факторов могут выступать вирусные инфекции, ионизирующая радиация (в том числе лучевая терапия), канцерогены, цитостатические препараты (химиотерапия), хроническая интоксикация. У 10% людей, страдающих моноклональной гаммапатией, она трансформируется в миеломную болезнь.

К предрасполагающим факторам относятся все то, что оказывает подавляющее действие на иммунную систему: ожирение, вредные привычки, нездоровый образ жизни, стрессонеустойчивость и т. д.

Формы

Существует несколько классификаций ММ.

По клиническим проявлениям:


  • симптоматическая;
  • бессимптомная (тлеющая);
  • моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS, Monoclonal gammopathy of undetermined significance).

По клеточному составу:

  • пламоцитарная;
  • плазмобластная;
  • полиморфноклеточная;
  • мелкоклеточная.

В зависимости от распространенности очагов:

  • очаговая;
  • диффузно-очаговая;
  • диффузная.

В зависимости от типа продуцируемого парапротеина:

  • G-миелома (75% всех случаев);
  • А-миелома;
  • D-миелома;
  • Е-миелома;
  • миелома Бенс-Джонса;
  • М-миелома;
  • несекретирующая (последние две относятся к редким формам).

По течению:

  • медленно прогрессирующие;
  • быстро прогрессирующие.

Рентгенологические формы

По Рейнбергу:

  • множественно-очаговая;
  • диффузно-поротическая;
  • изолированная.

По Лембергу:

  • очаговая;
  • узловатая;
  • сетчатая;
  • остеолитическая;
  • остеопоротическая;
  • смешанная.

Стадии заболевания

В протекании множественной миеломы выделяют три стадии:

  1. Начальная.
  2. Развернутая.
  3. Терминальная.

Существует несколько критериев для их определения.

Международная система стадирования (ISS, International Scoring System) ориентирована на количество бета-2 микроглобулина (β2M) и альбумина в сыворотке крови:

  1. β2M < 3,5 мг/л, альбумин ≥ 3,5 г/дл.
  2. β2M < 3,5 мг/л, альбумин < 3,5 г/дл; или β2M 3,5–5,5 мг/л, альбумин – не имеет значения.
  3. β2M ≥ 5,5 мг/л.

Система ISS имеет ряд ограничений, связанных с тем, что в ряде случаев уровни альбумина и бета-2 микроглобулина могут меняться под влиянием сопутствующих заболеваний, например, сахарного диабета. Поэтому рекомендуется соотносить эту систему стадирования с клинической классификацией Дьюри – Салмона (В. Durie, S. Salmon), в соответствии с которой стадии определяются следующим образом:

  1. Гемоглобин > 100 г/л; кальций крови – норма; сывороточный парапротеин < 50 г/л для IgG или < 30 для IgA; экскреция белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов) с мочой < 4 г/сутки; одиночная плазмоцитома или остеопороз или отсутствие и того, и другого (для определения I стадии должны быть соблюдены все перечисленные критерии).
  2. Критерии, не соответствующие ни стадии I, ни стадии III.
  3. Гемоглобин <85 г/л; кальций крови > 120 мг/л; сывороточный парапротеин >70 г/л для IgG, и > 50 г/л для IgA; экскреция белка Бенс-Джонса с мочой > 12 г/сутки; три или более очага остеолизиса (для определения III стадии достаточно соблюдения лишь одного из перечисленных критериев).

Каждая из трех стадий классификации Дьюри – Салмона делится на подстадии А и В в зависимости от содержания сывороточного креатинина, который служит показателем функции почек:

  1. Креатинин < 2 г/дл (< 177 мкмоль/л).
  2. Креатинин > 2 г/дл (> 177 мкмоль/л).

Симптомы миеломной болезни

Прежде чем появятся первые симптомы, заболевание длительно бессимптомно прогрессирует (этот период может составлять от 5 до 15 лет). В это время в анализе крови может быть обнаружена высокая РОЭ, парапротеинемия, а в анализе мочи – протеинурия. Но поскольку количество плазматических клеток в костном мозге не увеличено, диагноз поставить невозможно.

Развернутая стадия характеризуется появлением и нарастанием симптоматики, которая проявляется целым рядом синдромов, которые у разных пациентов имеют разную степень выраженности.

Для терминальной стадии характерно обострение имеющейся симптоматики, быстрое разрушение костей, прорастание опухолей в соседние ткани, нарастающая почечная недостаточность, тяжелая анемия, инфекционные осложнения.

Читайте также:

8 продуктов, помогающих улучшить кровообращение

6 видов рака, которые успешно лечатся

Какие парфюмерно-косметические товары могут быть опасными?


Диагностика миеломной болезни

Основные признаки множественной миеломы – костномозговой плазмоцитоз (> 10%), очаги остеолизиса, М-градиент (моноклональный протеин) или белок Бенс-Джонса в сыворотке или моче. Именно по этим признакам идет диагностический поиск при подозрении на заболевание, причем для диагноза достаточно установления плазмоцитоза и М-градиента (или белка Бенс-Джонса) вне зависимости от наличия костных изменений.

Применяются следующие методы диагностики:

  1. Рентгенография черепа, грудной клетки, таза, позвоночника, плечевого пояса, плечевых и бедренных костей.
  2. Спиральная компьютерная томография.
  3. Магниторезонансная томография.
  4. Позитронно-эмиссионная томография.
  5. Аспирационная биопсия костного мозга с целью определения миелограммы.
  6. Лабораторные анализы крови и мочи.
  7. Цитогенетическое исследование.

Костные и внекостные поражения при миеломной болезни обозначаются аббревиатурой CRAB:

  • С – Calcium (кальций) – гиперкальцемия, содержание Са > 2,75;
  • R – Renal (почечные) – нарушения почечной функции, креатинин сыворотки > 2 мг/дл;
  • A – Anaemia (анемия) – нормоцитарная и нормохромная, гемоглобин < 100 г/л;
  • В – Bone (кость) – очаги остеолизиса, патологические переломы, остеопения и т. д.

Дифференциальная диагностика проводится со следующими патологиями:

  • другие моноклональные гаммапатии;
  • поликлональная гипергаммаглобулинемия;
  • реактивный поликлональный плазмоцитоз;
  • костные метастазы.

Лечение миеломной болезни

Миеломная болезнь неизлечима, тем не менее, адекватное лечение позволяет добиться стойкой ремиссии и поддерживать ее длительно.

Терапия проводится по двум направлениям: противоопухолевая (этиотропная) и поддерживающая (симптоматическая).

Противоопухолевое лечение

Назначается с учетом возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний. Пациентам моложе 70 лет, или старше 70 лет без сопутствующей патологии назначают 4–6 циклов полихимиотерапии, после чего проводят мобилизацию гемопоэтических клеток, а затем высокодозную химиотерапию (миелоабляция) с последующей поддерживающей трансплантацией аутологических стволовых клеток. В дальнейшем, через 3-4 месяца, рассматривается целесообразность еще нескольких курсов полихимиотерапии либо еще одной аутотрансплантации стволовых клеток.

Пациентам, имеющим противопоказания к такому лечению (больные старше 70 лет с сопутствующей патологией), назначается полихимиотерапия.

Поддерживающее лечение

Проводится по следующим направлениям:

  • лечение почечной дисфункции;
  • подавление остеолиза;
  • устранение гиперкальциемии;
  • лечение синдрома повышенной вязкости крови;
  • лечение анемии;
  • купирование болевого синдрома;
  • антитромботическая терапия;
  • профилактика инфекции.

При бессимптомной форме множественной миеломы лечение не требуется, достаточно врачебного наблюдения.

Возможные осложнения и последствия

Миеломная болезнь способна трансформирваться в острый плазмобластный лейкоз или лимфосаркому.

Прогноз

В зависимости от формы миеломной болезни и чувствительности к проводимому лечению 5-летнего выживания удается достичь у 40–80% пациентов. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся рецидивы, после каждого рецидива ремиссия достигается сложнее. Смерть в большинстве случаев наступает от тяжелых инфекционных осложнений.

Профилактика

Профилактика миеломной болезни заключается в избегании контакта с канцерогенами и токсичными веществами и поддержании здорового образа жизни.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.

Источник: www.neboleem.net

И.Т.Муркамилов, Р.Р.Калиев
Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К.Ахунбаева
Национальный Центр кардиологии и терапии им. академика Мирсаида Миррахимова, Бишкек, Кыргызстан


Медико-социальная значимость данной патологии обусловлена персистирующим течением заболевания, широкой вариабельностью симптомов, часто поздним развитием специфических клинических проявлений, а также низким уровнем качества жизни больных миеломной болезнью при среднем сроке выживаемости не более 3–5 лет.
Ключевые слова: множественная миелома, миеломная нефропатия, почечная недостаточность.

The case of multiple myeloma diagnosed at the stage of severe renal failure
I.T.Murkamilov, R.R.Kaliev
I.K.Akhunbaev Kyrgyzstan State Medicine Academy
M.Mirrakhimov Cardiology and Internal
Medicine National Center, Bishkek, Kyrgyzstan

Medical and social importance of multiple myeloma is due to persistent course, wide symptoms, often late developing of specific clinical signs, as well as low quality of life in patients with multiple myeloma and median survival of less than 3-5 years.
Keywords: multiple myeloma, myeloma nephropathy, renal failure.

Сведения об авторах:
Муркамилов Ильхам Торобекович – аспирант кафедры терапии общей практики с курсом семейной медицины Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К.Ахунбаева
Калиев Рысбек Рысмамбетович – д.м.н. профессор зав. кафедрой терапии общей практики с курсом семейной медицины Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К.Ахунбаева


Введение
Множественная миелома (ММ) представляет собой перманентно прогрессирующую опухоль, характеризующуюся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и моче, а также сопровождающуюся остеолитическими поражениями костей [1–3, 12, 15, 28]. Термин «множественная миелома» был предложен в 1873 г. Джон Рустицким. Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые обнаружил Райт в 1900 г. ММ встречается преимущественно у лиц мужского пола, редко у женщин, течение болезни у которых более доброкачественное [4–6]. Своевременная и правильная диагностика миеломной болезни и ее осложнений остается краеугольным камнем современной онкогематологии и терапии. Известно, что до момента установления диагноза в течение многих месяцев и даже лет такие часто встречающиеся симптомы, как протеинурия, персистирующее повышение СОЭ ретроспективно могут быть однозначно расценены как проявления ММ [7, 29, 30].
Заболеваемость ММ составляет 1% от всех случаев онкологических заболеваний, а в структуре гемобластозов до 15% [7, 8, 27, 30]. Ежегодно в Европейских странах регистрируются четыре новых случая на 100 000 населения [8, 17, 19]. Заболеваемость ММ в России составляет 1,2 на 100 000 населения [9]. По данным отдельных авторов [10, 11], распространенность ММ в Амурской области России находится на 4-м месте в структуре гемобластозов и составляет 1,4 случая на 100 тыс населения.
Украине заболеваемость ММ составляет 2,4 случая на 100 тыс человек [12]. По данным Durie B.G [13], распространенность ММ среди афроамериканцев составляет 10–12 и до 0,5 – 1 случаев на 100 тыс человек – у жителей Азии.
Клиническая картина ММ в ее развернутой стадии складывается из ряда синдромов: костного, почечного, анемического и геморрагического. Рентгенологически в костях выявляется остеопороз с очагами деструкции, однако в некоторых случаях изменения костей отсутствуют. Плазматические клетки вырабатывают цитокины, они стимулируют рост и активность остеокластов, деятельность которых приводит к разрушению костей (резорбции). Развитие остеопорозов и остеодеструкции под влиянием остеокласт-стимулирующего фактора при ММ сопровождается повышением содержания кальция в сыворотке крови, которое в развернутой стадии заболевания наблюдается у всех больных с частым присоединением такого грозного осложнения как остеолиз [14, 22, 32]. При утрате более 30% массы костной ткани у больных могут отмечаться тяжелый остеопороз или очаги разрушения костной ткани, которые на рентгеновских снимках костей проявляются в виде «дыр». Эти изменения могут привести к снижению прочности скелета и способствовать развитию переломов.
Другим органом, который наиболее часто поражается при ММ, является почка. Поражения почек при ММ – миеломная нефропатия («cast nephropathy») – обусловлены нефротоксичностью легких цепей иммуноглобулинов, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением аномального парапротеина. В исследованиях последних лет в генезе миеломной нефропатии большая роль отводится легким цепям иммуноглобулинов. Находящиеся в плазме крови легкие цепи иммуноглобулинов фильтруются через почки, повторно поглощаются и катаболизируются в почках. Дальнейшее повреждение канальцев ведет к образованию белковых цилиндров, а также реабсорбции белка В1. Таким образом, развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью (ПН). Клинически миеломная нефропатия проявляется упорной, изолированной, значительной протеинурией с постепенным переходом в хроническую ПН [15, 23, 24, 29]. Однако иногда в 9–12,5% случаев ММ дебютирует с тяжелой ПН, требующей заместительной почечной терапии, при этом она длительное время остается единственным проявлением болезни [16, 25]. Потеря белка с мочой до нефротического уровня при ММ не сопровождается отеками, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией [17, 21]. Известны случаи, когда упорная, стойкая протеинурия была единственным симптомом миеломной болезни на протяжении многих лет. Иногда протеинурия может задолго предшествовать появлению других симптомов этой болезни. В подобных случаях заболевание долго протекает под маской хронического гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Миеломная нефропатия является важнейшим неблагоприятным прогностическим фактором и одинаково уменьшает выживаемость пациентов при различных стадиях заболевания [18, 26, 31]. При этом бета 2-микроглобулин может служить ранним маркером ПН [19, 20, 27]. Несмотря на активное изучение и множество проведенных исследований, по настоящее время остается неясным, что является причиной этого заболевания, и как можно предотвратить его развитие.
Клинический случай. Наблюдался пациент с множественной миеломой, выявленной в стадии ПН. Больной К., 53 года, поступил в клинику 24.11.10 г. с жалобами на одышку в покое, усиливающуюся при малейшей нагрузке, локальные боли в тазобедренном и плечевом суставах слева, тошноту, рвоту, периодически возникающие отеки на правой руке.
В анамнезе: в 1985 г. при проведении планового обследования было выявлено повышение АД до 140/90 мм рт. ст., была рекомендована немедикаментозная терапия. Далее при периодическом наблюдении отмечалось повышение АД до 160/100 мм рт ст. В 1997 г. после перенесенного ОРВИ появились гематурия, отеки и стойкое повышение АД. При обследовании в отделении нефрологии было выявлено повышение СОЭ до 65 мм/ч, гемоглобина – 145 г/дл. Других изменений в общем анализе крови (ОАК) обнаружено не было. Также отмечалась гиперхолестеринемия (6,5 ммоль/л), суточная протеинурия составляла – 1562 мг с сохранной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) – 80 мл/мин. При УЗИ исследовании структурной патологии внутренних органов не выявлено. Деструктивных изменений костей черепа и таза также не наблюдалось. На основании полученных данных был выставлен диагноз: хронический гломерулонефрит гипертоническая форма. В отделении и амбулаторно проводилась коррекция АД
b-адреноблокаторами (атенолол) и игибиторами ангиотензинпревращающего фермента (моноприл). При обследовании в динамике в 2000 г.
отмечено нарастание степени протеинурии до
4134 мг/сут с сохранной азотовыделительной функцией почек (креатинин сыворотки крови –
83 мкмоль/л). В ОАК: гемоглобин – 162 г/дл, СОЭ составила 30 мм/ч. С 2007 г. отмечено увеличение лимфатических узлов (подчелюстных) и повышение креатинина сыворотки крови до 148 мкмоль/л, который в 2009 г. вырос до 259 мкмоль/л. Тогда же было выявлено снижение СКФ до 27,3 мл/мин и гемоглобина до 117 г/дл. СОЭ составила 78 мм/ч. Однако при исследовании мочи белок Бенс-Джонса обнаружен не был.
На фоне проводимой терапии сохранялись стабильное повышение СОЭ, креатинина сыворотки крови и анемия, несмотря на прием рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рекормон). В августе 2010 г. перенес пневмонию нижней доли справа, антибактериальную терапию получал амбулаторно. 21 ноября 2010 г. с нарастающими признаками ПН поступил в Национальный Центр кардиологии и терапии имени академика Мирсаида Миррахимова.
При осмотре выявлены бледность, сухость кожи и слизистых оболочек, дефицит массы тела (65 кг при росте 182 см), ортопноэ, отеки на голенях, стопах, в правой верхней конечности и передней брюшной стенки. Увеличенные лимфоузлы подчелюстной области слева, не спаянные с кожей, безболезненные, туго-эластичной консистенции. Органы дыхания и кровообращения без особенностей. АД сидя – 130/80 мм рт. ст., стоя – 120/80 мм рт. ст., пульс –
76 уд/мин. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания по XII ребру – отрицательный с обеих сторон.
При обследовании в ОАК выявлены: признаки анемии (эритроциты – 2,5¥1012/л, гемоглобин –
68 г/дл, цветовой показатель – 0,8, ретикулоциты – 8%, гематокрит – 20%), повышение СОЭ – 70 мм/ч, лейкоцитоз – до 9,9¥109/л с палочкоядерным сдвигом влево до 12%. Морфология эритроцитов характеризовалась уменьшением среднего диаметра эритроцитов до 4,3 мкм². Содержание железа в сыворотке крови составило 7 мкмоль/л. На фоне терапии рекормоном и препаратами железа в динамике повышение уровня гемоглобина не отмечалось, сохранялось повышение СОЭ – до 75 мм/ч. Лейкоцитоз на фоне антибактериальной терапии несколько уменьшился до 9,0¥109/л, со снижением палочкоядерных клеток до 8%.
В общем анализе мочи выявлено снижение удельного веса (1007), протеинурия (2617 мг/л), цилиндрурия и белок Бенс-Джонса. В динамике, несмотря на проводимую терапию, отмечалось нарастание протеинурии до 7500 мг/л и лейкоцитурии до 6250 в 1 мл мочи. Кроме того, наблюдались гиперкалиемия (6,6 ммоль/л), азотемия (креатинин 654 мкмоль/л), падение СКФ до 11,63 мл/мин и прирост суточной протеинурии до 8246 мг в сочетании с гиперфибриногенемией (7770 мг/л).
При электрофорезе белков сыворотки крови на фоне нормального содержания общего белка отмечалось снижение фракции альбуминов и повышение глобулинов за счет b- и g-глобулинов. Было проведено исследование показателей иммунного статуса, где отмечалось значительное повышение концентрации в крови иммуноглобулина (Ig) G –
28,0 мг/мл (норма – 5,3–16,5 мг/мл), при умеренном увеличении содержании Ig М класса до 3,0 мг/мл.
Учитывая что, у больного отмечалось стабильное повышение СОЭ, дефицит массы тела, лимфоаденопатия в подчелюстной области и резистентная к терапии протеинурия, развившаяся гипохолестеринемия (2,0 ммоль/л) были проведены анализы на специфические процессы (бруцеллез и туберкулез), были получены отрицательные результаты. Показатели кислой, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и уровень печеночных трансаминаз были в пределах нормы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы на эхокардиографии было выявлено уплотнение створок аортального клапана, умеренная систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса 56%) при нормальных показателях толщины стенок сердца. Из за выраженных отеков на нижних конечностях, резистентных к диуретикам, была проведена допплерография сосудов нижних конечностей, где выявлен выраженный лимфостаз с обеих сторон. Учитывая обнаружение белка Бенс-Джонса в моче для исключения миеломной нефропатии больному была проведена рентгенография плоских костей и компьютерная томография костей таза, где в боковой проекции черепа выявлены множественные очаги деструкции различной величины в передней, средней и задней ямках. Локальных патологических образований в тазобедренных суставах и позвоночнике обнаружено не было. В последующем больному после консультации гематолога проведена стернальная пункция. При исследовании костного мозга отмечалось увеличение числа плазматических клеток до 38% на фоне обильного клеточного пунктата и выраженного сужения гранулоцитарного ростка костного мозга, а также обнаружение продуктов катаболизма легких цепей иммуноглобулинов, происходящих в почках, что позволило выставить следующий клинический диагноз: Множественная миелома IIIВ, терминальная стадия. Хроническая болезнь почек 5 стадия. Хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия. Гиперкалиемия.
Больной был переведен в стационар гематологического профиля. В гематологическом центре была проведена специфическая терапия с использованием химиотерапии комбинированного режима VAD. Однако в связи с нарастающей азотемией, пациент был переведен в отделение гемодиализа. 27 декабря 2010 г. при подключении к аппарату «искусственная почка» у больного развилась фибрилляция желудочков. Реанимационные мероприятия оказались безуспешными, была констатирована биологическая смерть.
Таким образом, можно констатировать наличие случая, довольно редко встречающейся множественной миеломы, дебютировавшей с поражения почек и длительной протеинурией, однако специфические симптомы ММ (белок Бенс–Джонса и остеодеструкция) были выявлены только на стадии тяжелой ПН.
Учитывая документированные выпиской из медицинского учреждения указания на упорную протеинурию, стабильное повышение СОЭ, а также регулярное лечение на протяжении ряда лет, раннее развитие анемии, не коррелирующее с азотемией, и флюктуация количества гемоглобина, несмотря на длительный прием эритропоэтина (около года), у пациента имелась ММ, протекавшая под маской хронического гломерулонефрита [14, 23]. В связи с вышеизложенным надо полагать, что прогноз течения болезни данного пациента определялся в основном темпами нарастания ПН [26, 31]. На наш взгляд, данный клинический случай демонстративен, как вариант течения ММ с поздним развитием таких специфических симптомов, как белок Бенс–Джонса в моче и остеодеструкции.

Литература
1. Нефрология: Руководство для врачей. Под ред. Тареевой Е.И. М.: 2000; 688.
2. Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Калинин А.В. Диагностика и лечение внутренних болезней. М.: 1999; 3: 403–410.
3. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 720.
4. Рябов СИ. В кн. Внутренние болезни. Учебник для вузов. СПб.: СпецЛит 2004; 661–665.
5. Белова А.В., Боженова Л.М., Костина О.А. и соавт. Изучение факторов прогноза выживаемости больных с множественной миеломой в условиях городской многопрофильной больницы. Здравоохранение Дальнего Востока. 2009; 2: 50–52.
6. Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А. и др. Использование велкейда при множественной миеломе. Тер. Арх. 2007; 7: 70–74.
7. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Стандарты диагностики и лечение внутренних болезней. ЭЛБИ. СПб.; 2007; 381–384.
8. Антипова Л.Г., Андреева Н.Е. Высокая продолжительность жизни при миеломной болезни. Тер. Арх. 1985; 7: 7–14.
9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и в странах СНГ в 2000 г. М.: РАМН РОНЦ им. Н.Н.Блохина; 2002.
10. Ландышев Ю.С., Войцеховский В.В. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006; 4: 18–22.
11. Андреева Н.Е. К вопросу о возможности полного выздоровления при множественной миеломе. Тер. Арх. 1985; 7: 7–11.
12. Новак В.Л. Гематология в Украине: проблемы, перспективы развития. Мистецтво лікування. 2006; 1 (27): 9–11.
13. Durie B.G.M. Patient Handbook Multiple Myeloma (Cancer of the Bone Marrow). International Myeloma Foundation. Edition 2008; 44.
14. Варшавский В.А., Бирюкова Л.С., Рехтина И.Г. и др. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни. Нефрология и диализа. 2009; 3: 257–262.
15. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С., Варшавский В.А. и др. Множественная миелома у реципиентов почечного трансплантата. Тер. Арх. 2010; 7: 76–79.
16. Torra R., Blade J., Cases А. et al. Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis: presenting features, response to therapy, аnd outcome in a series of 20 cases. Br. J. Haematol. 1995; 91: 854–859.
17. Randles E.G., Thompson J.R., Martin D.J., Ramirez-Alvarado M. Structural alterations within native amyloidogenic immunoglobulin light chains. J. Mol. Biol. 2009; 389: 199–210.
18. Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Прокопенко Е.И. и др. Трудности диагностики множественной миеломы, дебютировавшей синдромом ОПН. Нефрология и диализ. 2006; 4: 370–374.
19. Бирюкова Л.С., Рехтина И.Г. Поражения почек при моноклональных иммуноглобулинопатиях. Тер. Арх. 2006; 12: 91–94.
20. Sanders P.W. Myeloma kidney. Kidney. Int 1993; 25: 1–7.
21. Gu M., Wilton R., Stevens F.J. Diversity and diversification of light chains in myeloma: the specter of amyloidogenesis by proxy. Contrib. Nephrol. 2007; 153: 156–181.
22. Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А., Жилкова Н.Н. и др. Патофизиологические и терапевтические аспекты поражения костей при множественной миеломе. Клиническая медицина. 2009; 12: 14–19.
23. Herrera G.A., Joseph L., Gu X. et al. Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia. Arch. Pathol. Lab. Med. 2004; 128 (8): 875–879.
24. Кобзева И.В., Тепляков В.В., Карпенко В.Ю. и др. Комплексный подход к лечению больных множественной миеломой. Тер. Арх. 2008; 7: 70–72.
25. Митина Т.А., Голенков А.К. Клиническая характеристика кумулятивного эффекта велкейда при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе. Тер. Арх. 2008; 7: 48–50.
26. Антипова Л.Г. Факторы прогноза терапии при миеломной болезни. Тер. Арх. 1983; 8: 59–63.
27. Андреева Н.Е. Вялотекущая множественная миелома (smoldering, indolent multiple myeloma). Тер. Арх. 1983; 8: 55–59.
28. Eleutherakis-Papaiakovou V., Bamias A., Gika D. et al. Greek Myeloma Study Group. Renal failure in multiple myeloma: incidence, correlations, and prognostic significance. Leuk. Lymphomaю 2007; 48 (2): 337–341.
29. Бирюкова Л.С., Никитина Е.А., Рехтина И.Г. и др. Первичная структура вариабельного региона легких цепей в патогенезе миеломной нефропатии. Гематология и трансфузиологияю.2009; 6: 28–33.
30. Enqvist S., Sletten K., Stevens F. et al. Germ line origin and somatic mutations determine the target tissues in systemic AL-amyloidosisP. LoS ONE. 2007; 2 (10): 981.
31. Рехтина И.Г., Чавынчак Р.Б. Прогностические факторы при множественной миеломе, осложненной почечной недостаточностью. Тер. Арх. 2008; (1): 84–88.
32. Горчакова С.В., Рехтина И.Г., Яцков К.В., и соавт. Болезнь депозитов моноклональных иммуноглобулинов как редкий вариант поражения почек при множественной миеломе. Тер. Арх. 2009; (7): 78–82.

Источник: t-pacient.ru

Причины миеломной болезни

Точные причины миеломы продолжают изучаться, и немалая роль в этом принадлежит генетическим исследованиям, призванным найти гены, мутации которых могут привести к опухоли. Так, у некоторых больных отмечена активация определенных онкогенов, а также подавление генов супрессоров, блокирующих в норме опухолевый рост.

54688684648

Есть данные о возможности роста опухоли при длительном контакте с нефтепродуктами, бензолом, асбестом, а о роли ионизирующего излучения говорит повышение заболеваемости миеломной болезнью среди жителей Японии, перенесших атомную бомбардировку.

Среди факторов риска ученые отмечают:

  1. Пожилой возраст – абсолютное большинство пациентов перешагнули 70-летний рубеж и лишь 1% их младше 40 лет;
  2. Расовую принадлежность – темнокожее население Африки страдает миеломой едва ли не в два раза чаще белокожих, но причину такого явления так и не установили;
  3. Семейную предрасположенность.

Выделение видов и стадий опухоли отражает не только особенности ее роста и прогноз, но и определяют схему лечения, которую выберет врач. Миелома может быть солитарной, когда один очаг роста опухоли располагается в кости и могут быть внекостномозговые пролифераты неоплазии, и множественной, при которой поражение носит генерализованный характер.

Множественная миелома способна к образованию опухолевых очагов в различных костях и внутренних органах, а в зависимости от характера распространенности она бывает узловой, диффузной и множественно-узловой.

Морфологические и биохимические особенности опухолевых клеток определяют преимущественный клеточный состав миеломы – плазмоцитарная, плазмобластная, мелкоклеточная, полиморфно-клеточная. Степень зрелости опухолевых клонов влияют на скорость роста неоплазии и агрессивность течения заболевания.

Клиническая симптоматика, особенности костной патологии и нарушений белкового спектра в крови предопределяют выделение клинических стадий миеломной болезни:

  1. Первая стадия миеломы относительно благоприятна, при ней наблюдается наибольшая продолжительность жизни пациентов при условии хорошего ответа на лечение. Для этой стадии характерны: уровень гемоглобина свыше 100г/л, отсутствие костных поражений и, как следствие, нормальная концентрация кальция в крови. Опухолевая масса невелика, а количество выделяемых парапротеинов может быть незначительным.
  2. Вторая стадия не имеет строго определенных критериев и выставляется тогда, когда заболевание не может быть отнесено к двум другим.
  3. Третья стадия отражает прогрессирование опухоли и протекает со значительным повышением уровня кальция вследствие разрушения костей, гемоглобин падает до 85 г/л и ниже, а нарастающая опухолевая масса производит значительное количество опухолевых парапротеинов.

Уровень такого показателя, как креатинин, отражает степень метаболических расстройств и нарушения функции почек, что сказывается на прогнозе, поэтому в соответствии с его концентрацией каждую стадию делят на подстадии А и В, когда уровень креатинина меньше 177 ммоль/л (А) или выше – стадии IB, IIB, IIIB.

Проявления миеломы

Клинические признаки миеломной болезни разнообразны и укладываются в различные синдромы – костной патологии, иммунных нарушений, патологии свертываемости крови, повышенной вязкости крови и т. д.

Развитию развернутой картины заболевания всегда предшествует бессимптомный период, который может занимать до 15 лет, при этом пациенты чувствуют себя хорошо, ходят на работу и занимаются привычными делами. Об опухолевом росте может свидетельствовать лишь высокая СОЭ, необъяснимое появление белка в моче и так называемый М-градиент при электрофорезе белков сыворотки крови, указывающий на наличие аномальных иммуноглобулинов.

По мере роста опухолевой ткани, заболевание прогрессирует, и появляются первые симптомы неблагополучия: слабость, утомляемость, головокружения, возможны потеря веса и частые инфекции дыхательных путей, боль в костях. Перечисленные симптомы становится сложно уложить в возрастные изменения, поэтому пациент направляется к специалисту, который может выставить точный диагноз на основании лабораторных исследований.

Поражение костей

Синдром поражения костей занимает главное место в клинике миеломной болезни, так как неоплазия именно в них начинает свой рост и приводит к разрушению. Сначала поражаются ребра, позвонки, грудина, кости таза. Подобные изменения характерны для всех пациентов. Классическим проявлением миеломы считают наличие болей, опухоли и переломов костей.

Болевой синдром испытывают до 90% пациентов. Боли по мере разрастания опухоли становятся довольно интенсивными, постельный режим уже не приносит облегчения, а больные испытывают трудности при ходьбе, движениях конечностей, поворотах. Сильная острая боль может быть признаком перелома, для возникновения которого достаточно даже незначительного движения или просто нажатия. В зоне очага роста опухоли кость разрушается и становится очень хрупкой, позвонки уплощаются и подвержены компрессионным переломам, а у пациента может наблюдаться уменьшение роста и видимые опухолевые узлы на черепе, ребрах и других костях.

На фоне поражения костей миеломой происходит остеопороз (разрежение костной ткани), который также способствует патологическим переломам.

Нарушения в кроветворной системе

Уже в самом начале миеломной болезни появляются нарушения кроветворения, связанные с разрастанием опухоли в костном мозге. На первых порах клинические признаки могут быть стертыми, но со временем явной становится анемия, симптомами которой будут бледность кожи, слабость, одышка. Вытеснение других ростков кроветворения приводит к дефициту тромбоцитов и нейтрофилов, поэтому геморрагический синдром и инфекционные осложнения – не редкость при миеломе. Классическим признаком миеломы считается ускорение СОЭ, которое свойственно даже для бессимптомного периода заболевания.

Синдром белковой патологии

Белковая патология считается важнейшей характеристикой опухоли, ведь миелома способна производить значительное количество аномального белка – парапротеины или белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов). При значительном повышении концентрации патологического протеина в сыворотке крови происходит снижение нормальных белковых фракций. Клиническими признаками этого синдрома будут:

  • Стойкое выделение белка с мочой;
  • Развитие амилоидоза с отложением амилоида (белка, появляющегося в организме только при патологии) во внутренних органах и нарушением их функции;
  • Гипервискозный синдром – повышение вязкости крови в связи с увеличением содержания в ней белка, что проявляется головными болями, онемением в конечностях, снижением зрения, трофическими изменениями вплоть до гангрены, склонностью к кровотечениям.

Поражение почек

Поражением почек при миеломной болезни страдают до 80% больных. Вовлечение этих органов связано с их заселением опухолевыми клетками, отложением аномальных белков в канальцах, а также образованием кальцинатов при разрушении костей. Такие изменения приводят к нарушению фильтрации мочи, уплотнению органа и развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), которая нередко становится причиной смерти пациентов («миеломная почка»). ХПН протекает с сильной интоксикацией, тошнотой и рвотой, отказом от приема пищи, усугублением анемии, а итогом ее становится уремическая кома, когда организм отравляется азотистыми шлаками.

Кроме описанных синдромов, больные испытывают тяжелое поражение нервной системы при инфильтрации мозга и его оболочек опухолевыми клетками, часто поражаются и периферические нервы, тогда возникает слабость, нарушение чувствительности кожи, боли, а при сдавлении спинномозговых корешков возможны даже параличи.

Разрушение костей и вымывание из них кальция способствуют не только переломам, но и гиперкальциемии, когда повышение кальция в крови приводит к усугублению тошноты, появлению рвоты, сонливости, изменению сознания.

Разрастание опухоли в костном мозге становится причиной иммунодефицитного состояния, поэтому пациенты подвержены рецидивирующим бронхитам, пневмонии, приелонефриту, вирусным инфекциям.

Терминальная стадия миеломной болезни протекает с быстрым нарастанием симптомов интоксикации, усугублением анемического, геморрагического синдромов и иммунодефицита. Больные худеют, лихорадят, страдают тяжелыми инфекционными осложнениями. В эту стадию возможен переход миеломы в острый лейкоз.

Диагностика миеломы

5468486486

Диагностика миеломы подразумевает проведение ряда лабораторных тестов, которые позволяют установить точный диагноз уже на первых стадиях болезни. Больным проводят:

  1. Общий и биохимический анализы крови (количество гемоглобина, креатинин, кальций, общий белок и фракции и т. д.);
  2. Определение уровня белковых фракций в крови;
  3. Исследование мочи, в которой увеличено содержание белка, могут быть выявлены легкие цепи иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса);
  4. Трепанобиопсия костного мозга в целях обнаружения миеломных клеток и оценки характера поражения ростков кроветворения;
  5. Рентгенография, КТ, МРТ костей.

Для правильной оценки результатов исследований важно их сопоставить с клиническими признаками заболевания, а проведения какого-либо одного анализа не будет достаточным для диагностики миеломы.

Лечение

Лечение миеломы проводится врачом-гематологом в стационаре гематологического профиля и включает:

  • Цитостатическую терапию.
  • Лучевую терапию.
  • Назначение альфа2-интерферона.
  • Лечение и профилактику осложнений.
  • Трансплантацию костного мозга.

Миеломную болезнь относят к неизлечимым опухолям кроветворной ткани, однако своевременная терапия позволяет сделать опухоль контролируемой. Считается, что вылечиться возможно только при успешной трансплантации костного мозга.

На сегодняшний день химиотерапия остается основным методом лечения миеломы, позволяющим продлить жизнь пациентов до 3,5-4 лет. Успехи химиотерапии связаны с разработкой группы алкилирующих химиопрепаратов (алкеран, циклофосфан), которые применялись в сочетании с преднизолоном с середины прошлого столетия. Назначение полихимиотерапии более эффективно, но выживаемость пациентов при этом существенно не повышается. Развитие химиорезистентности опухоли к указанным препаратам приводит к злокачественному течению болезни, а для борьбы с этим явлением были синтезированы принципиально новые лекарственные средства – индукторы апоптоза, ингибиторы протеасом (бортезомиб) и иммуномодуляторы.

Выжидательная тактика допустима у пациентов с IA и IIA стадиями заболевания без болевого синдрома и риска переломов костей при условии постоянного контроля состава крови, но в случае признаков прогрессии опухоли цитостатики назначаются обязательно.

54684684648

Показаниями для проведения химиотерапии считают:

  1. Гиперкальциемию (повышение концентрации кальция в сыворотке крови);
  2. Анемию;
  3. Признаки поражения почек;
  4. Вовлечение костей;
  5. Развитие гипервискозного и геморрагического синдромов;
  6. Амилоидоз;
  7. Инфекционные осложнения.

Основной схемой лечения миеломы признано сочетание алкерана (мелфалана) и преднизолона (М+Р), которые угнетают размножение опухолевых клеток и снижают выработку парапротеинов. В случае резистентных опухолей, а также изначально тяжелого злокачественного течения заболевания возможна полихимиотерапия, когда дополнительно назначаются винкристин, адриабластин, доксорубицин в соответствии с разработанными протоколами полихимиотерапии. Схема М+Р назначается циклами каждые 4 недели, а при появлении признаков почечной недостаточности алкеран заменяется циклофосфаном.

Конкретную программу цитостатического лечения выбирает врач, исходя из особенностей течения заболевания, состояния и возраста пациента, чувствительности опухоли к тем или иным препаратам.

Об эффективности проводимого лечения свидетельствуют:

  • Стабильный или растущий уровень гемоглобина (не ниже 90 г/л);
  • Сывороточный альбумин свыше 30 г/л;
  • Нормальный уровень кальция в крови;
  • Отсутствие прогрессирования костной деструкции.

Применение такого препарата, как талидомид, показывает хорошие результаты при миеломе, особенно при резистентных формах. Талидомид угнетает ангиогенез (развитие сосудов опухоли), усиливает иммунный ответ против опухолевых клеток, провоцирует гибель злокачественных плазмоцитов. Сочетание талидомида со стандартными схемами цитостатической терапии дает хороший эффект и позволяет в некоторых случаях избежать длительного введения химиопрепаратов, чреватого тромбозом в месте установки венозного катетера. Помимо талидомида, препятствовать ангиогенезу в опухоли может препарат из акульего хряща, (неовастал), который также назначается при миеломной болезни.

Больным моложе 55-60 лет оптимальным считается проведение полихимиотерапии с последующей трансплантацией собственных периферических стволовых клеток. Такой подход увеличивает среднюю продолжительность жизни до пяти лет, а полная ремиссия возможна у 20% пациентов.

Назначение альфа2-интерферона в высоких дозах проводится при выходе пациента в состояние ремиссии и служит компонентом поддерживающей терапии на протяжении нескольких лет.

Видео: лекция по лечению множественной миеломы

Лучевая терапия не имеет самостоятельного значения при этой патологии, но ее применяют при поражении костей с крупными очагами разрушения костной ткани, сильном болевом синдроме, солитарной миеломе. Суммарная доза облучения обычно не более 2500-4000 Гр.

Лечение и профилактика осложнений включают:

  1. Антибиотикотерапию препаратами широкого спектра действия при осложнениях инфекционного характера;
  2. Коррекцию функции почек при их недостаточности (диета, мочегонные средства, плазмаферез и гемосорбция, в тяжелых случаях – гемодиализ на аппарате «искусственная почка»);548684846486
  3. Нормализацию уровня кальция (форсирование диуреза мочегонными средствами, глюкокортикоиды, кальцитрин);
  4. Применение эритропоэтина, переливание компонентов крови при выраженной анемии и геморрагическом синдроме;
  5. Дезинтоксикационную терапию с внутривенным введением лекарственных растворов и адекватное обезболивание;
  6. При патологии костей применяют кальцитрин, анаболические стероиды, препараты из группы биофосфонатов (клодронат, зомета), которые снижают деструктивные процессы в костях и препятствуют их переломам. При появлении переломов показан остеосинтез, вытяжение, возможно – оперативное лечение, обязательна ЛФК, а профилактической мерой может служить локальное облучение в предполагаемое место перелома;
  7. При выраженном гипервискозном синдроме и патологии почек, обусловленных циркуляцией значительного количества опухолевого парапротеина, больным проводятся гемосорбция и плазмаферез, помогающие удалить из кровотока крупные молекулы белка.

Трансплантация костного мозга пока не нашла массового применения при миеломе, так как риск осложнений по-прежнему велик, особенно у больных старше 40-50 лет. Чаще проводится трансплантация стволовых клеток, взятых у самого пациента или донора. Введение донорских стволовых клеток может привести даже к полному излечению от миеломы, однако такое явление случается редко в связи с высокой токсичностью химиотерапии, назначаемой при этом в максимально возможных дозах.

Хирургическое лечение миеломы применяется редко, в основном при локализованных формах заболевания, когда опухолевая масса сдавливает жизненно важные органы, нервные корешки, сосуды. Возможно оперативное лечение в случае поражения позвоночника, направленное на устранение сдавления спинного мозга при компрессионных переломах позвонков.

Продолжительность жизни при проведении химиотерапии у чувствительных к ней пациентов составляет до 4 лет, однако резистентные формы опухоли уменьшают ее до года и менее. Наибольшая продолжительность жизни наблюдается при IA стадии – 61 месяц, а при IIIB она не более 15 месяцев. При длительной химиотерапии возможны не только осложнения, связанные с токсическим действием препаратов, но также и развитие вторичной устойчивости опухоли к лечению и трансформация ее в острый лейкоз.

В целом, прогноз определяется формой миеломной болезни, ее ответом на лечение, а также возрастом пациента и наличием сопутствующей патологии, но он всегда серьезен и остается неудовлетворительным в большинстве случаев. Излечение наблюдается редко, а тяжелые осложнения в виде сепсиса, кровотечений, почечной недостаточности, амилоидоза и токсического поражения внутренних органов на фоне применения цитостатиков в большинстве случаев приводят к фатальному исходу.

Видео: миелома в программе “Жить здорово!”

Источник: onkolib.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.