Болезнь виллебранда клинические рекомендации

Поскольку БВ является комплексным заболеванием, возникающим в результате различных генетических дефектов и различающимся по степени тяжести, в терапии может использоваться широкий спектр методов, помимо заместительной терапии плазматическими концентратами vWF/FVIII. Такие методы включают использование гормонов, антифибринолитических средств и DDAVP.

Легкие формы БВ DDAVP должен быть первой линией терапии, однако в случае слабого ответа на лечение или наличии противопоказаний к его назначению, препаратом выбора является концентрат vWF/VIII.

Критерии начала терапии БВ

Не все пациенты с диагнозом БВ нуждаются в назначении терапии. Критерием начала терапии являются следующие показатели:

Установление диагноза БВ (уровень vWF и FVIII)
Клиническая ситуация:
— спонтанное кровотечение
— хирургическое вмешательство
— рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни.

Лечение кровотечений при болезни Виллебранда десмопрессином

Десмопрессина ацетат (DDAVP) — синтетический аналог вазопрессина (антидиуретического гормона) с модификациями, направленными на снижение прессорной (вызывающей повышение артериального давления) активности вазопрессина. DDAVP повышает концентрацию vWF и активность FVIII у здоровых лиц, у больных с легкой или умеренной формой БВ и у больных с легкой формой гемофилии А. DDAVP вызывает высвобождение vWF и FVIII из эндотелиальных клеток.

Показания к назначению десмопрессина — легкие формы БВ типов 1 и 2 , кроме 2В типа. При БВ типа 3 отсутствует vWF, который мог бы высвободиться в ответ на DDAVP, а при
более тяжелых формах БВ типа 2 качественный дефект фактора не может быть компенсирован дополнительным высвобождением дефектных молекул vWF.
Поскольку у разных пациентов ответ на DDAVP может различаться, пациенту следует ввести пробную дозу DDAVP в отсутствие кровотечения. Если у пациента наблюдается
ожидаемое повышение концентрации vWF, в будущем при кровотечениях у этого пациента можно использовать DDAVP.

Нежелательные явления DDAVP :

Транзиторная тахикардия
Головная боль (обычно выражена умеренно).
Гипонатриемия
Задержка жидкости (вследствие антидиуретического эффекта DDAVP).

Повторное введение DDAVP в течение 48 ч вызывает истощение запасов vWF и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного
ответа при последующем назначении DDAVP. При необходимости длительного лечения рекомендован переход на использование концентратов vWF/FVIII.

DDAVP следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе гипертоническую болезнь, бронхиальную астму, тиреотоксикоз, хронический нефрит.

Абсолютные противопоказания к назначению DDAVP :

Прогрессирующий атеросклероз
Сердечная недостаточность
Эпилепсия
Беременность.

Протокол введения десмопрессина

У пациентов до назначения лечения необходимо предварительно назначить тест с введением DDAVP в терапевтической дозе и последующим определением FVIII:C через 30мин (если препарат вводился в/в) и через 60 мин (если препарат вводился п/к). Критерий эффективности — увеличение прокоагулянтной активности фактора VIII> 50%.

Десмопрессин вводится медленно в/в капельно в дозе 0,3 мкг/кг, в 50 мл физиологического раствора в течение 30 минут. Инъекции повторяют через 12 – 24ч, однако после 3 – 4 введения лечебный эффект снижается. Повторное лечение проводится через 7- 10 дней. Препарат (неразведенный) может назначаться в виде подкожных инъекций или интраназально в виде спрея.

Гормоны

У женщин при введении эстрогенов повышаются FVIII:C и vWF:RCo и для контроля умеренно выраженных меноррагий может оказаться достаточным применения содержащих эстроген и прогестерон оральных контрацептивов, влагалищных колец или внутриматочных спиралей, высвобождающих эти гормоны. Гормоны можно назначать длительно для уменьшения длительности и обильности менструальных выделений. Несмотря на необходимость дополнительного изучения данного вопроса, клинические данные указывают на то, что введение эстрогенов может использоваться для остановки тяжелых маточных кровотечений.

Антифибринолитические средства

ε-аминокапроновая кислота (АКК) и транексамовая кислота предотвращают лизис образовавших сгустков, связываясь с активными участками плазминогена, что препятствует его взаимодействию с фибрином и проникновению в формирующийся тромб. Антифибринолитические средства часто применяют, местно или системно, для купирования кровотечений со слизистых полости рта, носовых кровотечений, кровотечений после удаления зубов и меноррагий. Антифибринолитические средства можно комбинировать с DDAVP или концентратами факторов свертывания крови.

Местное лечение

При легких формах БВ, когда DDAVP не может быть использован, и особенно в стоматологии (например, при удалении зуба) в качестве альтернативы введения концентратов факторов свертывания крови можно использовать местные гемостатические средства, такие как фибриновый клей отдельно или в сочетании с ε-АКК.

Заместительная терапия концентратами vWF/FVIII

При отсутствии эффекта от DDAVP препаратом выбора для лечения и профилактики БВ являются вирус-инактивированные концентраты vWF/FVIII, которые содержат большое
количество vWF с распределением мультимеров, максимально приближенным к таковому нормальной плазмы крови человека.

В процессе производства препаратов для лечения БВ возможно удаление части мультимеров и нарушение структуры мультимеров и, как следствие, нарушение их функциональной активности. В связи с этим предпочтения должны отдаваться препаратам, имеющим следующие характеристики:

не должны содержать фактор VIII в концентрации, превышающей концентрацию фактора Виллебранда, т.к. создание избыточной активности фактора VIII в крови больных с БВ в сравнении с активностью фактора Виллебранда может привести к развитию тромбозов, опасных для жизни;
необходимо учитывать соотношение между VWFR:Co и FVIII:C при определении дозы, необходимой для введения;
препараты, которые содержат высокомолекулярные мультимеры VWF, имеют сравнительно более выраженные гемостатические свойства;
должны обладать высокой вирусной безопасностью.

Применение плазматических концентратов фактора FVIII, стандартизованных по фактору Виллебранда, создает возможность проводить терапию в следующих режимах:

по требованию, для купирования кровотечений
в профилактическом режиме, для предотвращения возникновения геморрагического синдрома.

Дозу концентратов факторов плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда, предназначенного для лечения БВ, необходимо рассчитывать на основании VWF:RСo активности, которая должна быть указана в инструкции производителя.

Восстановление по VWF:RCo у взрослых должно быть приблизительно 1,5–2% на инфузированную МЕ VWF:RCo/кг массы тела. При введение дозы 50 МЕ/кг следует ожидать увеличение VWF:RCo в диапазоне 75 – 100 %. Таким образом, доза 50-60 МЕ VWF:RCo/кг массы тела рекомендована пациентам с низкой базовой активностью VWF:RCo. У детей уровень восстановления может быть ниже в силу физиологических особенностей.

В целом, период полужизни VWF:RCo должен быть равен периоду полужизни FVIII:C в связи с этим концентраты vWF/FVIII назначаются каждые 12-24 часа при хирургических
вмешательствах и идентичных состояниях, а также могут быть назначены в виде продолжительной инфузии.

Лечение по требованию и краткосрочная профилактика

Для заместительной терапии при БВ используют различные модели:

Лечение по требованию в случае возникновения кровотечения
Профилактическое лечение для предотвращения кровотечений или его осложнений.
Самостоятельное введение препаратов пациентом, если он прошел обучение и наблюдается в медицинском центре.
Поскольку профилактическое лечение получает относительное небольшое число пациентов, до настоящего времени не проведено крупных исследований по клиническим исходам при профилактическом применении концентратов vWF/FVIII.

Концентраты vWF/FVIII показаны при БВ типа 3, типа 2B (поскольку использование DDAVP может вызвать транзиторную тромбоцитопению), а также всем пациентам с БВ
типа 1 и 2, у которых отсутствует ответ или имеются противопоказания к назначению DDAVP. Несмотря на то, что минимальное значение vWF:RCo, необходимое для
поддержания нормального гемостаза при БВ, не определено в ходе проспективных исследований, предварительные данные, полученные в результате ретроспективных исследований, свидетельствуют о том, что при значении vWF:RCo более 30% спонтанные кровотечения из слизистых оболочек возникают редко.

Тактика гемостатической терапии при кровотечении из слизистых носовой и ротовой полости

Кровотечение из слизистых ротовой и носовой полости чаще наблюдается у молодых пациентов с болезнью Виллебранда. Для остановки кровотечения назначается транексамовая кислота перорально или местно. При кровотечении из слизистых полости рта полоскания с транексамовой кислотой могут быть эффективны. Если на фоне терапии транексамовой кислотой не удается достигнуть эффекта, то назначается DDAVP или концентраты vWF/FVIII.

Во время кровотечений из полости носа фактор свертывания крови vWF/VIII вводят в дозе 40 — 50МЕ vWF /кг каждые 12 — 24ч в течение 2 –3 дней. Длительные или
рецидивирующие носовые кровотечения могут потребовать местной терапии, например прижигания слизистой носа или лазерной терапии, и лечения транексамовой кислотой
продолжительное время. Лечение десневых кровотечений осуществляется по той же схеме, что и при носовых кровотечениях.

Тактика гемостатической терапии при удалении зуба.

Неосложненное удаление одного зуба может быть проведено под региональной анестезией и под прикрытием транексамовой кислоты.
При осложненных экстракциях показано назначение концентратов vWF/FVIII, чаще всего достаточно одного введения. Транексамовая кислота назначается на 5-7 дней.
При множественном удалении зубов, наличие острого воспаления в окружающих тканях гемостатическая терапия в течение первых трех дней после удаления проводится ежедневно. Местная анестезия не противопоказана. Общее обезболивание проводится с применением внутривенного наркоза и назначается по показаниям.
Быстрая остановка кровотечения достигается посредством введения концентрата vWF/VIII за 1ч до удаления зуба. Объем гемостатической терапии может коррегироваться в зависимости от конкретной клинической ситуации: характера патологического процесса в области удаленного зуба, объема оперативного вмешательства. При атравматичном удалении одиночных подвижных зубов и отсутствии послеоперационного кровотечения число введений концентрата vWF/VIII может быть сокращено.

В послеоперационном периоде осмотр больного стоматологом осуществляется по показаниям. Применение местных гемостатических, тампонада лунки являются методом выбора.
Сопроводительная терапия назначается совместно со стоматологом и/или челюстно-лицевым хирургом по показаниям.

Тактика гемостатической терапии при меноррагиях.

Лечение меноррагий у женщин с БВ:

Транексамовая кислота
DDAVP
Концентраты vWF/FVIII
Оральные комбинированные контрацептивы (КОК).

Транексамовая кислота снижает риск кровопотери во время менструации примерно на 50%, назначается только на время менструации, в некоторых случаях только на первые
дни. Если транексамовая кислота и КОК неэффективны, возможно, назначение DDAVP или концентратов vWF/FVIII на время менструации. DDAVP назначается максимум на 3
дня в связи с риском задержки жидкости.

Маточные кровотечения продолжительностью больше 7 суток являются показанием для заместительной гемостатической терапии. С этой целью вводят фактор свертывания крови vWF/VIII в дозе 40 -50 МЕ vWF /кг через 24ч в течение 2 – 4 дней в зависимости от интенсивности кровотечения.

Пероральные контрацептивы используются для купирования меноррагий по стандартным схемам, применяемым в гинекологии.

Гормональный гемостаз — у женщин детородного возраста назначение пероральных контрацептивов (синтетические аналоги эстрогенов и гестагенов) по стандартным схемам. Гормоны можно назначать длительно для уменьшения продолжительности и обильности менструальных выделений.
Кровотечение на фоне органической патологии миометрия .

После гистероскопии и результатов гистологического исследования определяется тактика ведения: гормональная терапия или оперативное лечение.

В перименопаузе при патологии эндометрия назначается абляция эндометрия

Тактика гемостатической терапии при кровотечении из ЖКТ

Особое внимание требуется при лечении желудочно-кишечных кровотечений. При ангиодисплазии, которая выявляется у 1,1%-6,5% больных, проведение локальных
гемостатических процедур, таких как электрокоагуляция, лазерная фотокоагуляция, склеротерапия, ангиография с эмболизацией не всегда эффективно.

Рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения без язвенного анамнеза могут быть обусловлены синдромом Heyde, при котором имеется сочетанная патология: аортальный стеноз, ангиодисплазия и желудочно-кишечные кровотечения. Причиной кровоточивости является оседание крупных мультимеров VWF на поврежденных
аортальных клапанах в зоне измененного кровотока и постоянной повышенной нагрузки.

Хирургическая коррекция аортальных клапанов приводит к нормализации кровотока, сохранению мультимерной композиции фактора Виллебранда и купированию
кровотечений. При рецидивирующих кровотечениях из ЖКТ гемостатическая терапия назначается в профилактическом режиме. Вторичная профилактика
концентратами vWF/FVIII осуществляется в дозе до 40 МЕ VWF:RCo/кг 2-3 раза в неделю или чаще, в комбинации с транексамовой кислотой на короткий или
продолжительный период. Лечение пациентов проводится совместно с гастроэнтерологом и назначением противоязвенной терапии.

Тактика гемостатической терапии при хирургических вмешательствах и других процедурах.

Хирургические вмешательства должны проводиться в специализированных центрах по лечению гемофилии специалистами имеющими опыт лечения больных с болезнью Виллебранда при наличии коагулогической лаборатории и возможностью определения активности VWF и FVIII круглосуточно.

Цель гемостатической терапии – достижение уровня FVIII:C> 50%.
Нагрузочная доза концентрата фактора vWF/FVIII составляет 50-60 МЕ VWF:RCo/кг для пациентов с низким исходным уровнем VWF:RCo.
Поддерживающие дозы обычно ниже и составляют 25-40 МЕ VWF:RCo/кг каждые 12-24 часа. Через 24-48 часов концентрат вводится в режиме раз в день или через день в течение послеоперационной недели.
Мониторинг прокоагулянтной активности (FVIII:C), максимальный уровень не должен превышать 150%, в связи с риском тромбоэмболических осложнений.
Коагулогические тесты должны проводиться в течение 7-10 дней в послеоперационном периоде с определением активности VWF и FVIII.
Транексамовая кислота в дозе 10 мг/кг в/в за 30 минут до операции или 20-25 мг/кг перорально за 2 часа до операции. Течение послеоперационной недели
транексамовую кислоту назначают каждые 6-8 часов.Трансфузия тромбовзвеси назначают пациентам с тяжелым течением БВ если не удается достичь контроля гемостаза введением концентрата vWF/FVIII.

Профилактика тромбоза.

Профилактика тромбоза не должна проводиться рутинно пациентам с БВ во время хирургического вмешательства. Она может быть назначена в связи с повышенным риском тромбоза больным, получающим высокие дозы концентрата vWF/FVIII.

Профилактика кровотечений при болезни Виллебранда

У некоторых пациентов с тяжелыми формами БВ наблюдаются рецидивирующие кровотечения со слизистых оболочек или кровоизлияния в суставы, напоминающие таковые при гемофилии. Такие кровотечения могут нарушать повседневную деятельность и могут приводить к нарушению функции суставов (артропатии). Артропатия также наблюдается у пациентов с БВ типа 2N, особенно в тех случаях, когда FVIII:C составляет менее 10%, и у пациентов с тяжелой формой БВ типа 1, у которых количество vWF и активность FVIII могут быть снижены. Рецидивирующие кровоизлияния в суставы вызывают боли, дегенеративные изменения сустава, отек и уменьшение ОДС. В таких случаях рекомендуется назначать профилактическое лечение. Однако данных ретроспективных или проспективных исследований по вторичной долгосрочной профилактике при БВ на
сегодняшний день недостаточно. Поэтому рекомендации по режимам профилактики при БВ основаны на опыте профилактического лечения у больных гемофилией.

Профилактическое лечение сокращает длительность госпитализаций и снижает потребность в трансфузиях.

Профилактика показана всем пациентам с БВ тип 3 и пациентам с качественными дефектами фактора Виллебранда, БВ тип 2, тяжелым течением тип 1 при наличии у них геморрагического синдрома
Рекомендуется назначение плазматического фактора VIII + фактора Виллебранда (VWF:RCo) в дозе до 50 МЕ/кг массы тела по фактору Виллебранда 2 – 3 раза в неделю для предотвращения кровотечений.
Активность VWF:Rco и FVIII:C должны постоянно контролироваться.

Терапия пациентов с аллоантителами к VWF.

Крайне редко у некоторых пациентов с типом 3 БВ могут вырабатывать аллоантитела к фактору Виллебранда.

У пациентов с ингибиторами (алло-антителами анти vWF) применение факторов свертывания, содержащих vWF не эффективно, кроме того, может вызывать тяжелые посттрансфузионные реакции благодаря формированию иммунных комплексов.
Назначается рекомбинантный фактор в больших дозах во время хирургического вмешательства. Шунтирующая (By-pass) терапия активированным протромбиновым комплексом (aPCC) и rFVII, также может быть назначена.
Рекомбинантный активированный фактор VII, (эптаког–альфа) — rFVIIa
Активированный протромбиновый комплекс аРСС

Учитывая, что число пациентов с ингибитором к VWF немногочисленно, в мировой практике лечебные протоколы ведения при ингибиторной форме БВ не разработаны.

Источник: bz.medvestnik.ru

Процедуры и операции

Средняя цена

Гастроэнтерология / Диагностика в гастроэнтерологии / УЗИ в гастроэнтерологии	от 39 р. 1504 адреса
Стоматология / Консультации в стоматологии	от 100 р. 1276 адресов
Отоларингология / Консультации в отоларингологии	от 150 р. 1175 адресов
Гастроэнтерология / Консультации в гастроэнтерологии	от 167 р. 1142 адреса
Онкология / Консультации в онкологии и гематологии	от 44 р. 262 адреса
Гинекология / Операции на матке / Удаление матки	88750 р. 150 адресов
Педиатрия / Консультации детских специалистов / Первичные консультации детских специалистов	от 1500 р. 146 адресов
Гинекология / Операции на матке / Удаление матки	200915 р. 64 адреса
Онкология / Консультации в онкологии и гематологии	от 600 р. 55 адресов
Хирургия / Анестезия и реанимация / Гемотрансфузии	7262 р. 46 адресов

Источник: www.KrasotaiMedicina.ru

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

Синонимы русские

Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.

Синонимы английские

Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.

Симптомы

Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
обильные и длительные менструальные кровотечения;
примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50 % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50 % случаев патология передается потомству.

Диагностика

Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.

Лабораторные исследования

Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер). Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

Общий анализ крови. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень эритроцитов и гемоглобина может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Рекомендуемые анализы

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Время свертывания крови и длительность кровотечения
Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)
Общий анализ крови

Источник: helix.ru

Приложение А1.

Состав рабочей группы.
• Зозуля Надежда Ивановна, м.н., врач-гематолог, зав. Отделом коагулопатий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, национальное гематологическое общество, г. Москва.
• Кумскова Мария Алексеевна, врач-гематолог отдела коагулопатий ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, национальное гематологическое общество, г. Москва.
• Свирин Павел Вячеславович, врач-гематолог ГБУЗ Морозовской ДГКБ ДЗМ г. Москвы, ассистент кафедры онкологии и лучевой терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, национальное общество детских гематологов и онкологов, г. Москва.
• Мамаев Андрей Николаевич, м.н., старший научный сотрудник Алтайского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, национальное гематологическое общество, г. Барнаул.
Конфликт интересов. Нет.

Приложение А2.

Методология разработки клинических рекомендаций.
Целевая аудитория. Врачи:
• Врачи-гематологи.
• Врачи-педиатры.
• Врачи-терапевты.
• Врачи-хирурги.
• Врачи-стоматологи.
• Врачи-отоларингологи.
• Врачи-ортопеды-травматологи.
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
• Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях.
• Поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора/селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в базы данных PUBMED, MEDLINE, Кокрановской библиотеки. Поиск проводился на глубину более 10 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
• Обзоры мета-анализов, рандомизированных проспективных контролируемых перекрестных клинических исследований.
• Обзоры опубликованных исследований случай-контроль или когортных исследований.
• Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
• Консенсус экспертов.
• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой системой убедительности доказательств (приложение П1).
Методология разработки рекомендаций:
Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций.
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология должна быть изучена для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влияет на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение фокусируется на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.
С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивается, как минимум, двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждаются на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.
На основании анализа доказательств разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой системой градаций доказательности рекомендаций (приложение П2).
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
• Консенсус экспертов.
• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (Приложения П1,П2).
Методология валидизации рекомендаций:
Методы валидизации рекомендаций:
• Внешняя экспертная оценка.
• Внутренняя экспертная оценка.
Описание методики валидизации рекомендаций:
Рекомендации в предварительной версии рецензируются независимыми экспертами, которых просят прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также проводится экспертная оценка стиля изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Предварительные версии рекомендаций представляются для обсуждения на научных гематологических конференциях Национального гематологического общества и Национального общества детских гематологов и онкологов, ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.
Изучаются комментарии со стороны врачей-гематологов амбулаторного и стационарного этапов в отношении доходчивости и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Замечания и комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизируются и обсуждаются авторским коллективом. При необходимости проводится внесение изменений и дополнений в текст рекомендаций.
Окончательная редакция:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно анализируются членами рабочей группы, для подтверждения того, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
Окончательная редакция клинических рекомендаций рассматривается и утверждается на заседании Профильной комиссии по Гематологии, Рабочей группы по разработке клинических рекомендаций Гематологического научного центра и Национального общества детских гематологов и онкологов, и в заключении, на конгрессе (съезде, пленуме) гематологических обществ.
Уровни доказательности рекомендаций.
(в соответствии со шкалами, разработанными Американским обществом клинической онкологии (ASCO) и Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO).
Приложение П1.

Уровень доказательности	Тип доказательности
I	Доказательства получены в результате мета-анализа большого числа хорошо спланированных рандомизированных исследований. Рандомизированные исследования с низким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.
II	Доказательства основаны на результатах не менее одного хорошо спланированного рандомизированного исследования. Рандомизированные исследования с высоким уровнем ложнопозитивных и ложнонегативных ошибок.
III	Доказательства основаны на результатах, хорошо спланированных нерандомизированных исследований. Контролируемые исследования с одной группой пациентов, исследования с группой исторического контроля
IV	Доказательства получены в результате нерандомизированных исследований. Непрямые сравнительные, описательно корреляционные исследования и исследования клинических случаев.
V	Доказательства основаны на клинических случаях и примерах.

Приложение П2 Степень и градации доказательности рекомендаций.

Степень	Градация
A	Доказательство I уровня или устойчивые многочисленные данные II, III или IV уровня доказательности
B	Доказательства II, III или IV уровня, считающиеся в целом устойчивыми данными
C	Доказательства II, III, IV уровня, но данные в целом неустойчивые
D	Слабые или несистематические эмпирические доказательства

Порядок обновления клинических рекомендаций.
Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

Приложение А3.

Связанные документы.
Нет.

Приложение В.

Информация для пациентов.
Центры по лечению пациентов с БВ:
• ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, отдел коагулопатий. Новый Зыковский проезд, 4, г. Москва, 125167. Тел 7 (495) 612 29 12.
• ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, г. Москва, гематологическое отделение. 4-ый Добрынинский пер., 1/9, г. Москва, 119049. Тел. 7 (499) 236 15 87.
• Городской центр по лечению гемофилии СПб. ГБУЗ «Городская поликлиника № 37». Гороховая ул., 6, г. Санкт-Петербург, 191186. Тел. 7 (812) 315 48 71.
• НИИ гематологии и трансфузиологии. 2-ая Советская ул., 16, г. Санкт-Петербург, 191186. Тел. 7 (812) 274 56 50.
• ФГБУ Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови. Красноармейская ул., 72, г. Киров, 610027. Тел. 7 (8332) 67 9197.
• Алтайский филиал ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Краевой центр патологии гемостаза. Ляпидевского ул., 1, г. Барнаул, 656024. Тел. 7 (3852) 68 98 80.
ПРОТОКОЛ.
Гемостатической терапии концентратами факторов.
Свертывания крови за ________________ 200 года.
Ф.И.О. Больного_____________________________________________________ Вес_______(кг).
Дата рождения________Тел.____________ Диагноз________________.

№ п/п	Дата и время обострения	Характер обострения	Дата и время введения концентрата	Наименование препарата	М.Е. фактора	Клинический эффект (время наступления улучшения и его проявления — уменьш.боли, объема кровоизлияния и тд;)	Подпись больного
1.	01,01,01	гемартроз прав. локтевого сустава	01,01,01 15,00		500	15,45 уменьшение боли
2.

Расчет дозы концентрата, необходимой для введения:
Острые гемартрозы: 1 сустав — 20 МЕ/кг массы тела.
2 и более суставов — 30 м.е./кг массы тела.
Гематомы небольших размеров: 20 МЕ./кг массы тела.
Забрюшинные гематомы: 40 МЕ/кг массы тела.
Подпись лечащего врача.
Подпись пациента.
ВНИМАНИЕ.
Вводить концентраты факторов свертывания.
Крови необходимо в самом начале кровоизлияния.
Для консультаций звонить по тел. _____________________ (круглосуточно).
Памятка для пациентов.
У пациентов с болезнью Виллебранда (БВ) бывают внутренние и наружные кровотечения. Многочисленные кровотечения в одном и том же суставе могут привести к его повреждению и болевым ощущениям. Повторяющиеся кровотечения могут вызвать другие заболевания, такие, как артрит, при котором затрудняется ходьба или выполнение других простых действий.
Внутрисуставные, внутримышечные кровотечения происходят чаще всего в указанных зонах.
Как лечат пациентов с БВ.
В настоящее время лечение БВ весьма эффективно. Недостающие факторы свертывания крови VIII и фактор Виллебранда вводится путем инъекции. Когда достаточный объем фактора свертывания крови достигает поврежденного места, кровотечение прекращается.
Лечите кровотечение быстро.
Незамедлительное лечение поможет уменьшить боль и повреждение суставов, мышц и органов. При незамедлительном лечении для остановки кровотечения понадобится меньше фактора свертывания крови.
Если сомневаетесь — лечите.
Если Вам кажется, что у Вас началось кровотечение, лечите его даже в том случае, когда Вы в этом не уверены. Никогда не ждите, пока сустав воспалится, опухнет и станет болеть. Не думайте о том, что лечение может быть «напрасным».
Радикального средства от БВ пока нет, но при лечении пациенты могут вести здоровый образ жизни.
Без лечения пациентам с тяжелой формой и 3 типом БВ может быть трудно регулярно ходить в школу или на работу. Они могут стать физически неполноценными, у них могут возникать проблемы при ходьбе или других простых действиях, либо они могут умереть в раннем возрасте.
Когда следует прибегать к лечению.
Лечение требуется в следующих случаях:
• при внутрисуставном кровотечении.
• при внутримышечном кровотечении, особенно в области рук и ног.
• при ранениях шеи, рта, языка, лица или глаз.
• при сильных ушибах головы и необычной головной боли.
• при обильных или постоянных кровотечениях в любом месте.
• при сильной боли или опухании любого места.
• при любых открытых ранах, которые требуется зашивать.
• после любого несчастного случая, в результате которого может возникнуть кровотечение.
Лечение требуется перед:
• хирургической операцией, включая стоматологическую.
• действиями, которые могут вызвать кровотечение.
Когда лечение, возможно, не требуется.
У детей с БВ, часто бывают небольшие ссадины, но обычно они не опасны. Однако ссадины на голове могут иметь более тяжелые последствия, поэтому их должны осмотреть медсестра или врач — специалисты в области БВ.
Небольшие порезы и царапины будут кровоточить столько же времени, сколько у здорового человека. Обычно они не опасны.
Глубокие порезы часто (но не всегда) будут кровоточить дольше обычного. Как правило, кровотечение можно остановить, зажав рану.
Носовое кровотечение обычно можно остановить, если на пять минут зажать нос. При сильном длительном кровотечении следует обратиться к врачу.
Что делать, если началось кровотечение.
БВ — это заболевание на всю жизнь, и в настоящее время его излечить пока невозможно. Однако теперь, когда развивается система всесторонней помощи пациентам с БВ и возможно обеспечение препаратами, содержащими недостающие при данном заболевании факторы свертывания крови, для пациентов с БВ открывается возможность даже при тяжелой степени заболевания сдерживать кровоточивость.
Когда необходимо немедленно обращаться к врачу.
• После удара в голову или других травм головы, или когда непонятны причины продолжительной головной боли или тошноты и рвоты.
• Интенсивное кровотечение, которое невозможно остановить без специальной помощи или которое возобновляется даже после оказания первой помощи.
• Когда появляется кровь в моче или кале.
• Когда непонятны причины боли в животе.
• Когда кровотечение или боль возникают в области шеи.
Какие кровотечения являются серьезными или создают угрозу жизнй.
Основной причиной смертности при БВ, особенно у детей, являются кровоизлияния в головной мозг (обычно в результате травмы). Эти кровоизлияния могут вызвать головную боль, тошноту, рвоту, вялость, потерю ориентации и точности движений, слабость, судороги, потерю сознания.
Кровоизлияния в горло могут быть вызваны инфекцией, ранением, инъекциями при лечении зубов или хирургическим вмешательством. Кровоизлияния в горло вызывают опухание, затруднение глотания и дыхания.
Другие кровоизлияния — в глаза, позвоночник и поясничную мышцу — могут быть очень серьезными, но обычно не угрожают жизни.
Что такое ингибиторы.
Ингибиторы — это антитела (белки), вырабатываемые организмом для того, чтобы избавиться от веществ, представляющихся ему «инородными».
В крови пациента с БВ могут вырабатываться ингибиторы, стремящиеся к уничтожению инородного белка в лечебном препарате. Если ингибиторы сильнее, лечение в обычном объеме может оказаться малоэффективным.
Ингибиторы встречаются достаточно редко. Чаще всего их обнаруживают у пациентов с тяжелой формой БВ.
Проверяйте наличие ингибиторов перед операцией, включая стоматологическую.
Плюсы домашнего лечения.
Домашнее лечение — это переливание концентрата фактора свертывания вне больницы. Все записи о лечении следует сохранять — веди дневник трансфузий.
Домашнее лечение — это не только большая ответственность за переливание, но и умение делать самому — ведь ты сам лечишь свои кровотечения.
Пациент с БВ и члены его семьи разделяют ответственность за здоровье пациента с медицинскими работниками. Поговорите с гематологом прежде, чем начнете домашнее лечение. Гематолог разъяснит правила домашнего лечения, научит правильно определять дозы концентрата для адекватной терапии кровотечения, медсестра поможет овладеть методом доступа к вене и объяснит технику переливания. Желательно, чтобы в семье пациента с БВ было два человека, владеющих техникой переливания (вы и кто-то из близких).
Кто может находиться на домашнем лечений Это люди с тяжелой формой болезни Виллебранда. Следует отметить, что домашнее лечение не заменяет клинического.
Преимущества домашнего лечения:
• Лечение кровотечения начинается быстро, то есть сохраняются суставы, это залог не превратиться в инвалида.
• Реже ездить в больницу.
• Если быстро остановить кровотечение в пораженных суставах-мишенях, то не придется терпеть боль.
• Не нужны обезболивающие.
• Нет пропуска занятий в школе или выхода на работу.
• Увеличивается физическая и социальная активность.
• Становитесь независимым.
Основные правила для пациентов с БВ:
• Для остановки кровотечений необходимо сразу применять эффективные дозы препаратов. Терапия недостаточными дозами не позволит остановить кровотечение, приведет к потере времени, нарастанию геморрагического синдрома и необоснованному расходу дорогостоящих препаратов.
• При проведении домашнего лечения выбор препарата пациентом должен основываться на рекомендациях лечащего врача и быть обоснованным в соответствии с клинической ситуацией.
• Гемостатическую терапию специфическим препаратами (концентратами факторов свертывания крови) необходимо начинать как можно раньше (в максимально сжатые сроки настолько насколько это возможно, желательно в течение первых 2-х часов после получения травмы или появления первых субъективных или объективных признаков кровоизлияния/кровотечения), поэтому основанием для начала терапии могут быть субъективные ощущения пациента или факт травмы. Необходимо стремиться остановить кровотечение или кровоизлияние до развития значимых клинических проявлений. При наличии травмы пациент должен быть осмотрен гематологом в обязательном порядке.
• Лечение легких и средних кровотечений должно проводиться на дому пациентом или его родственниками в соответствии с рекомендациями гематолога. При развитии тяжелого кровотечения терапия должна быть начата как можно раньше (на дому) и продолжена под наблюдением гематолога стационарно или амбулаторно.
• Пациенты не должны использовать препараты, нарушающие функцию тромбоцитов и угнетающие свертывание крови, особенно ацетилсалициловую кислоту и тд; НПВП (за исключением некоторых ЦОГ-2).
• Следует избегать внутримышечных инъекций и пункции артерий.
• Следует поощрять регулярные занятия физическими упражнениями, способствующими развитию мускулатуры, защите суставов и улучшению физического состояния (например, лечебная гимнастика, плавание, терренкур).
• Пациенты должны избегать ситуаций, связанных с высоким риском травм, в том числе занятия контактными видами единоборств, игр с тяжелым мячом, занятий на спортивных снарядах.

Приложение Г.

Приложение Г1.

Лабораторные критерии типов болезни Виллебранда.

Исследование	Тип болезни Виллебранда
Исследование	1	2А	2В	2М	2N	3
Количество тромбоцитов	N	N	¯ / N	N	N	N
Время свертывания	/ N				N
АЧТВ	/ N	/ N	/ N	/ N	/ N	/ N
FVIII:С	¯ / N	¯ / N	¯ / N	¯ / N	¯
vWF:RCo	¯		¯	¯	N / ¯
vWF:Ag	¯	¯ / N	¯ / N	¯ / N	N / ¯
vWF:CB	¯ / N	¯¯	¯	¯ / N	N / ¯
Отношение vWF:RCo / vWF:Ag	0,7			N / ¯	0,7	Вариабельно
RIPA	¯ / N	¯ / N	при низкой концентрации	¯ / N	N	Отсутствует
Мультимеры vWF	N / ¯	Отсутствие высокомолеку-лярных мультимеров	Abs высокомолеку-лярных мультимеров	N	N	Отсутствует

Приложение Г2.

Шкала оценки кровоточивости (на основе шкалы оценки кровоточивости ISTH/SSC).
Дата ___ ___________ 20__ г.
ФИО ______________________________________________________________________________.
Возраст __________ лет.
Диагноз ____________________________________________________________________________.
Антиагрегантная/антикоагулянтная терапия______________________________________________.

№ п/п	Симптом	0	1	2	3	4
1	Носовое кровотечение	нет/ редко	• ≥5 раз/год и/или • хотя бы 1 из эпизодов дольше 10 минут	• обращение к врачу или • вызов бригады скорой помощи	• тампонирование • прижигание • прием транексамовой кислоты	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
2	Кожный геморрагический синдром	нет/ редко	• одновременное наличие ≥5 экхимозов размером более 1 см • всегда связаны с травмой	• спонтанные, не требующие лечения • обращение к врачу	• спонтанные экхимозы, длительностью более 14 дней или • прием транексамовой кислоты	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови
3	Кровотечение при порезах, легких травмах	нет/ редко	• ≥ 5 в год или • длительностью более 15 минут или • отсрочено возникают через 7-10 дней после травмы	обращение к врачу	хирургический гемостаз	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
4	Мышечные гематомы	нет	посттравматические, не требующие лечения	• спонтанные, не требующие лечения • обращение к врачу	• хирургическое лечение или • прием транексамовой кислоты	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови
5	Кровотечение из слизистых полости рта	нет	бывает	обращение к врачу	• хирургический гемостаз или • транексамовая кислота	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
6	Желудочно-кишечное кровотечение	нет		обращение к врачу	• хирургический гемостаз или • транексамовая кислота	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
7	Гематурия	нет	не ≥2 эпизодов, обследование не проводилось	обращение к врачу	хирургический гемостаз	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
8	Удаление зуба	нет	случалось < 25% всех случаев, не требовало терапии	случалось 25% всех случаев, не требовало терапии	наложение швов, тампонада	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
9	Операция	нет	случалось < 25% всех случаев, не требовало терапии	случалось 25% всех случаев, не требовало терапии	• хирургический гемостаз и/или • транексамовая кислота	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин
10	Меноррагии	нет/ редко	• консультация врача или • смена прокладки чаще, чем каждые 2 часа или • выделения более 7-10 дней	• пропуск работы/школы 2 раз/год или • назначение ЗГТ или • транексамовой кислоты или • терапия препаратами железа	требуется назначение комбинированной терапии: ЗГТ с транексамовой кислотой	• экстренная госпитализация • трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин • необходимость в гистероскопии, абляции эндометрия или удалении матки
11	Послеродовое кровотечение	нет/ не было родов	• требуется назначение окситоцина или • лохии более 6 недель	необходимость в неоднократных диагностических осмотрах	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови • десмопрессин • маточная баллонная тампонада	хирургическое вмешательство (удаление матки, лигирование внутренней подвздошной артерии, эмболизация маточной артерии, )
12	Гемартрозы	нет	посттравматические, не требующие лечения	спонтанные, не требующие лечения	• консультация врача, • инфузия концентратов факторов свертывания крови	• хирургическое лечение или • трансфузия компонентов крови
13	Кровоизлияния ЦНС	нет				есть
14	Другие кровотечения (какие?) ________________________________________	нет/редко	есть	консультация врача	хирургический гемостаз, транексамовая кислота	• трансфузия компонентов крови • инфузия концентратов факторов свертывания крови

Источник: kiberis.ru