Гипо и апластические анемии патофизиология


Гипо- и апластические анемии являются гетерогенной группой заболеваний, характерной особенностью которой является резкое угнетение кроветворения.

Различия между гипо- и апластической анемиями обусловлены в основном степенью угнетения костно-мозгового кроветворения. Естественно, что это различие накладывает свой отпечаток на клинические проявления болезни, эффективность применяемого лечения и исход.

ЭТИОЛОГИЯ. Причины развития гипо- или аплазии кроветворения окончательно не установлены. В одних случаях они генетически обусловлены и связаны с дефектами развития стволовой клетки, а в других — приобретенные. Чаще всего апластическая анемия, как правило, идиопатическая, неустановленной этиологии.

В качестве возможных причин могут быть названы следующие:

— воздействие ионизирующего излучения;

— миелотоксические яды, в частности бензол и его производные;

— некоторые лекарственные препараты (сульфамиды, левомицетин, мерказолил, антагонисты фолиевой кислоты, цитостатики и др.);

— вирусные инфекции;

— эндогенные факторы (гипотиреоз, ХПН, циррозы печени, остеопороз и др.).

ПАТОГЕНЕЗ.

гласно современным представлениям, в качестве возможных механизмов развития гипоплазии миелопоэза считают следующие:

1) появление апластической анемии связано с поражением гемопоэтических стволовых клеток, с уменьшением количества стволовых клеток или их первичным внутренним дефектом;

2) нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток. Известно, что микроокружение, индуцирующее кроветворение, в морфологическом плане — это прежде всего остеогенные

клетки, стромальная клеточная линия, самоподдерживающаяся в трансплантатах. Между остеогенными и кроветворными клетками существуют локальные регулирущие взаимодействия, при которых стромальные клетки играют роль «руководителей», управляющих пролиферацией стволовых кроветворных клеток;

3) аутоиммунные изменения, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки. Существует мнение, что в некоторых случаях апластическая анемия может развиться в результате супрессии гемопоэза, опосредованной через лимфоциты, наличия циркулирующих антител против клеток-предшественников разных линий кроветворения, супрессорного эффекта Т-популяции лимфоцитов, интерлейкинов, действующих как ингибиторы лимфогемопоэза.

Большое значение придается лимфоидной инфильтрации в костном мозге, поскольку Т-клетки больных апластической анемией ингибируют колониеобразование аллогенного костного мозга, а иммуносупрессивная терапия способствует восстановлению гемопоэза.
нако четкая супрессорная роль этой инфильтрации пока не доказана. Остается нерешенным вопрос о супрессорной роли разных популяций лимфоцитов. Последние данные некоторых авторов свидетельствуют о том, что в ряде случаев как тотальные, так и парциальные (красноклеточные) аплазии костного мозга ассоциированы с гипогамма-глобулинемией, т.е. в этих случаях лимфоциты не способны дифференцироваться в ^-продуцирующие клетки; супрессивное влияние Т-клеток на собственные гемопоэтические клетки может быть обусловлено генетическим дефектом лимфоидных клеток-предшественников.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Наследственные (апластические) анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) анемия Фанкони; б) анемия Эстрена—Дамешека; 2) с избирательным поражением эритропоэза: анемия Блекфена—Дайемонда.

Приобретенные апластические анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) острая; б) подострая; в) хроническая апластическая анемия; 2) с парциальным поражением эритропоэза: а) парциальная (чисто красноклеточная) аплазия с антителами против эритрокариоцитов в костном мозгу (по Л.И. Идельсону, 1979).

КЛИНИКА. Наследственные и приобретенные апластические анемии имеют много общего. Заболевание начинается постепенно, больной адаптируется к анемии и поздно обращается к врачу с выраженной панцитопенией.

рактерны бледность, общая слабость, сердцебиение, быстрая утомляемость; геморрагии в виде петехиальных высыпаний на коже, носовых кровотечений. Нередки лихорадка, пневмонии, отиты, пиелиты. В периферической крови отмечаются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, СОЭ до 40—80 мм/ч. Анемия чаще всего нормохромная, макроцитарная.

В миелограмме уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, а также плазматических и тучных клеток; мегакариоциты могут полностью отсутствовать. Гистологическое исследование костного мозга показывает опустошение, полное исчезновение миелокариоцитов и замещение их жировой тканью.

Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных повышено, при этом наблюдается снижение количества включенного в эритроциты железа. Изучение эритрокинетики у больных апластической анемией показало сокращение продолжительности жизни эритроцитов.

Отдельные формы апластических анемий в детском возрасте имеют свои особенности, в частности, анемия Фанкони.

Анемия Фанкони. Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития. У детей составляет около 25% всех вариантов апластических анемий, чаще встречается у мальчиков. При семейных заболеваниях (у 2—3 братьев) проявляется примерно в одном и том же возрасте — в 4—7 лет.

При анемии Фанкони характерны низкие показатели массы тела и роста при рождении, в дальнейшем дети отстают в росте.
едполагают недостаточность продукции соматотропного гормона гипофиза, не исключена возможность влияния и других желез внутренней секреции. У большинства больных отмечается отставание «костного возраста» на 2—5 лет. У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития, множественные хромосомные нарушения, проявляющиеся темной пигментацией кожи, гипоплазией почек и внешними видимыми дефектами — отсутствием или гипоплазией большого пальца руки, полидактилией или синдактилией, гипоплазией лучевой кости, микроцефалией, иногда умственным и половым недоразвитием, микрофтальмией, деформацией ушных раковин, косоглазием и другими аномалиями. Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, постоянно сниженный аппетит, а позднее дети отмечают головную боль, общую слабость, быструю утомляемость.

Прогрессирующая аплазия костного мозга становится ведущей в клинической картине, нарастает панцитопения, снижается уровень гемоглобина в периферической крови. Продолжительность жизни больных анемией Фанкони от 1 года до 18 лет; в среднем — 6,5 лет.

Тип наследования анемии Фанкони дискутируется. По данным одних авторов (их большинство), это заболевание наследуется рецессивно. Другие авторы доказывают доминантный тип наследования на основании похожих уродств скелета у матери ребенка, а также по линии отца (полидактилия).

В развитии анемии Фанкони особое значение придается выявлению высокого уровня фетального гемоглобина (НbF) — до 43 % (в норме — 0,5—2 %).
больных продуцируются дефектные, с ограниченными сроками жизни эритроциты. Атрофия всей лимфатической системы при данной анемии подтверждает дефект стволовых клеток.

Анемию Фанкони необходимо отличать от наследственной семейной апластической анемии с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития, анемии Эстрена—Дамешека.

Анемия Эстрена—Дамешека. Встречается редко, наследуется как аутосомно-рецессивный признак. В 1947 году Эстрен и Дамешек описали семейную панцитопению без аномалий развития в семьях у нескольких детей в одной семье. Умирают больные при присоединении инфекции на фоне аплазии кроветворения.

Чаще встречается анемия Блекфена—Дайемонда — наследственная, парциальная красноклеточная аплазия с избирательным поражением эритропоэза. Передается заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Блекфен и Дайемонд выделили эту болезнь в 1938 году. Проявляется она обычно в первые несколько недель жизни, реже — на втором-третьем месяце и очень редко — на первом году жизни. На генетическое происхождение заболевания указывает наличие больных сибсов в одной и той же семье (рецессивная форма наследования). Не исключают и доминантный тип передачи от матери или отца. К сопутствующим аномалиям у больных относятся карликовость, аномалии скелета, мочевых путей, врожденные пороки сердца. Врожденные аномалии развития у таких больных встречаются реже, чем при анемии Фанкони (табл. 120). «Костный возраст» у детей с анемией Блекфена—Дайемонда отстает на 4—5 лет. Отмечается характерный морфотип этих детей: волосы напоминают паклю, курносый нос, утолщенная верхняя губа, умное выражение глаз.

Дифференциальная диагаостика наследственных гипопластических анемий




Дифференциальная диагаостика наследственных гипопластических анемий



Гипо и апластические анемии патофизиология



В клинической картине анемии Блекфена—Дайемонда выражены бледность, почти с рождения, в дальнейшем кожа приобретает восковидный, а к 5—6 годам в связи с развитием гемосидероза — серый оттенок. В отличие от анемии Фанкони отсутствует геморрагический синдром, периферические лимфоузлы не увеличены, температура тела нормальная. В период развернутой картины заболевания у всех детей отмечают смещение границ сердца, ослабление сердечных тонов, выслушивание на верхушке или у основания систолического шума, особенно при развитии гемосидероза. Электрокардиографические исследования в динамике свидетельствуют о прогрессировании изменений в миокарде предсердий или желудочков: значительное уплощение зубца Т во всех отведениях, иногда отрицательные зубцы Тv1, уплощение зубца Р.
сто отмечается синусовая тахикардия, реже — синусовая брадикардия. По мере прогрессирования заболевания у всех больных красноклеточной аплазией с развитием гемосидероза органов появляется гепатоспленомегалия.

Данные анализов периферической крови указывают на арегенераторный характер анемии с ретикулоцитопенией 0—2%, количеством эритроцитов меньше 1 -10 • 12/л, уровнем гемоглобина до 20 г/л, СОЭ может быть 80 мм/ч. Эритроциты нормохромные, общее количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

Приобретенные апластические анемии отличаются от наследственных тем, что могут возникнуть в любом возрасте ребенка при отсутствии врожденных аномалий развития, сопутствующих заболеваний, а также тем, что в той семье, в которой болен ребенок, приобретенная аплазия может появиться без какой-либо связи с этиологическими факторами (идиопатическая). Заболевание может протекать остро, подостро, а также хронически.

ЛЕЧЕНИЕ является сложной задачей. Оно должно быть комплексным и продолжительным.

На сегодняшний день успешным методом патогенетической терапии апластической анемии считается аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). По данным зарубежной литературы, выживаемость после проведения ТКМ от HLA-идентичного родственного донора у детей достигает 60—80%. Однако более 70% больных не имеют таких доноров. Другими альтернативными донорами могут являться фенотипически (но не генотипически) подходящие родственники, частично — генотипически совместимые родственники, гистосовместимые, но неродственные доноры.
данным Европейской группы трансплантации костного мозга, выживаемость от фенотипически идентичных доноров достигает 45%, при однолокусной несовместимости — до 25% и только 11% при двух- и более локусной несовместимости. Эти типы трансплантации у детей раннего возраста более эффективны, чем у взрослых, но требуют более интенсивных режимов подготовки.

В сотрудничестве ведущих детских онкогематологов Австрии, Германии и Швейцарии была предложена программа лечения апластической анемии у детей (Pilot Studio SAA 94), включающая комбинацию различных иммуносупрессивных препаратов (табл. 121).

Таблица 121

Схема лечения детей с апластической анемией



Схема лечения детей с апластической анемией

Иммуносупрессивная терапия включает применение антилимфоцитарного глобулина (ALG) и антитимоцитарного глобулина (АТС), которые получают путем иммунизации лошадей или кроликов человеческими лимфоцитами или тимоцитами. Эти препараты являются высокоцитотоксическими реагентами и активны против всех клеток крови и костного мозга, включая клетки-предшественники. Антилимфоцитарный препарат содержит гетерогенную микстуру антител к лимфоцитам и другим клеткам крови, обладая как цитотоксическим, так.
й (до 28 дня) в дозе 1 мг на 1 кг в сутки, короткая инфузия утром. Метилпреднизолон вводится внутривенно струйно, медленно.

Недавно была установлена стимуляция гемопоэза у больных апластической анемией при введении фармакологических уровней колониестимулирующих факторов. Факторы представляют собой рекомбинантный материал, полученный от клонирования человеческих генов. Рекомендуется использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (в-С8Б, препарат нейпоген). Его вводят в дозе 5 мкг на 1 кг в день подкожно 1 раз в день в течение 28 дней.

Эффективным иммуносупрессивным агентом является циклоспорин A (СsA) — грибковый циклический андекопептид и специфический Т-клеточный ингибитор, предупреждающий продукцию 1L-2 и гамма-интерферона, но не колониестимулирующих факторов.

Циклоспорин A (СsA, Sandimmun) назначается параллельно с колониестимулирующим фактором с первого дня, в суточной дозе 5 мг на 1 кг, разделенной на два приема внутрь через каждые 12 ч.

Присоединение вторичной инфекции является показанием для применения антибиотиков широкого спектра действия.

Антивирусная терапия ацикловиром в суточной дозировке 15 мг на 1 кг применяется тем больным, у которых апластическая анемия могла иметь вирусную этиологию.
br>
В целях уменьшения анемии больные должны обеспечиваться эритроцитами, по необходимости — в виде отмытых размороженных или пропущенных через биофильтры, с целью снижения риска сенсибилизации антигенами лейкоцитов. Как и тромбоциты, облученные эритроциты показаны для иммуносупрессивных пациентов или кандидатов на трансплантацию. Уровень гемоглобина должен быть поднят до уровня оптимальной активности жизненных процессов (он составляет примерно 90 г/л). Больные с хронической анемией хорошо адаптируются к гипоксии, и уровень гемоглобина 60 г/л для них может быть оптимальным. В этом случае трансфузию не проводят. Частые трансфузии ведут к перегрузке железом и аккумуляции его во внутренних органах. Необходимо контролировать уровень сывороточного ферритина. Связывание железа начинают при концентрации ферритина 500 нг/мл. У более старших пациентов время начала связывания железа наступает после 50 инфузий эритроцитов.

При неэффективности медикаментозного лечения используется спленэктомия. Удаление селезенки преследует цель существенного уменьшения иммунологических нарушений, повинных в угнетении кроветворения.

Источник: med-books.info

Этиопатогенетическая классификация гемолитических анемий, предложенная Г. А. Алексеевым, включает в себя следующие основные формы.*****shem36

Рассмотрим некоторые, наиболее часто встречающиеся формы гемолитических анемий.

Врожденная (семейная) сфероцитарная гемолитическая анемия (синонимы: болезнь Минковского-Шоффара; наследственный сфероцитоз). Данное заболевание наследуется по доминантному типу; характеризуется длительным латентным течением, часто с единственным клиническим симптомом в виде желтухи и типичной гематологической картиной (микросфероцитоз). Провоцирующими обострения болезни факторами являются переохлаждение, переутомление, интеркуррентные инфекции. В остром периоде, то есть при массивном гемолизе эритроцитов, происходящем в клетках ретикулоэндотелиальной системы (главным образом, в селезенке), наблюдается спленомегалия и желтуха с уробилинемией и уробилинурией, а также повышение температуры. Часто возникают трофические язвы голени, развивающиеся на фоне нарушения местного кровообращения, вызванного микротромбозами (микротромбы образуются при гемолизе эритроцитов). Гематологически диагностируются анемия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз, пониженная осмотическая резистентность эритроцитов. Для данного заболевания характерно, что в селезенке происходит гемолиз не всех попавших в нее эритроцитов, а только тех, которые обладают наименьшей осмотической резистентностью, то есть селезенка «отсеивает» наиболее измененные эритроциты и гемолизирует их. В селезеночной пульпе набухшие эритроциты подвергаются воздействию лизолецитина и захватываются макрофагами.

Наиболее эффективный метод лечения этой анемии — спленэктомия (то есть ликвидация основного очага гемолиза эритроцитов).

Надо заметить, что широкое внедрение этой операции в практику, привело к возрастанию количества больных со сфероцитарной анемией, так как, вследствие увеличения продолжительности жизни у оперированных больных, пациенты с этой наследственной патологией доживают до детородного возраста.

Гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Эта анемия является гемолитической (по некоторым механизмам развития и проявлениям) и «дефицитной» (по этиологии). Данная анемия называется также лекарственной, так как гемолиз эритроцитов при этом заболевании провоцируется приемом лекарственных препаратов (или некоторых растительных продуктов) с окислительным действием.

Заболевание наследуется по кодоминантному типу, сцеплено с X-хромосомой, то есть подобно гемофилии клинически выраженно проявляется преимущественно у мужчин, а у женщин яркая клиника болезни наблюдается только в случае гомозиготности по данному гену.

Эта анемия наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или среди мигрантов из них, что связано с несколько повышенной резистентностью эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, к Plasmodium falciparum — возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно заболевание становится средством своеобразной защиты по отношению к другому, более тяжелому.

Роль Г-6-ФД для эритроцита сводится к ее участию в глутатионовом цикле. Главным фактором защиты эритроцита от окисляющих воздействий. Поставщиком водорода для восстановления Г-SH является восстановленный никотинамидадениндиуклеотидфосфат (НАДФ-Н2), а образование НАДФ-Н2 из НАДФ происходит при участии Г-6-ФД.*****shem37

Недостаток Г-6-ФД ведет к снижению в эритроците количества восстановленного глутатиона и потому — к повышению его уязвимости по отношению к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты в отличие от эритробластов не способны к синтезу Г-6-ФД, так как они не содержат митохондрий. При врожденной недостаточности Г-6-ФД эритроциты быстрее утрачивают тот минимум этого фермента, который в них имеется, а потому быстрее стареют. Прогерия (ускоренное старение) дефектных эритроцитов обнаруживается с помощью электронно-микроскопического исследования, показывающего, что в оболочке дефектных (также, как и старых) эритроцитов не отмечается нормальная зернистая структура. При приеме соответствующих лекарственных средств гемолизируются прежде всего старые эритроциты (или преждевременно «постаревшие»).

Механизм гемолиза таких эритроцитов окончательно не выяснен. Предполагают, что с истощением запасов восстановленного глутатиона в эритроците резко усиливаются окислительные процессы, приводящие к инактивации внутриклеточных ферментных систем и к денатурации мембраны. Ее проницаемость возрастает, значительно увеличивается переход ионов натрия и воды внутрь эритроцита, что ведет к его набуханию. Гемолиз эритроцитов сопровождается резким ознобом, повышением температуры (гемолитическая лихорадка), желтухой, гемоглобинурией и выраженной анемией.

Основными лекарственными препаратами, вызывающими гемолиз эритроцитов при недостаточности Г-6-ФД, являются химиопрепараты хинолинового ряда, сульфаниламиды, антипиретики и анальгетики, витамин К.

Фавизм — это частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. Но в данном случае причина острого гемолиза эритроцитов заключается в употреблении в пищу бобов. Гемолиз может наступить даже при вдыхании пыльцы цветов бобовых растений. Как эндемическое заболевание фавизм встречается в зоне культивировании бобов Vicia fava — в Италии, Греции, Турции, Ираке и в некоторых других странах Ближнего и Среднего Востока. Из-за распространенности в период цветения бобовых растений в Ираке эта анемия даже получила название багдадская весенняя лихорадка. Фавизм встречается и в других странах, но в основном среди выходцев из указанного выше региона.

Токсические гемолитические анемии. Острая гемолитическая анемия может возникнуть при отравлении некоторыми ядами (грибной и змеиный яды, мышьяковистый ангидрид, фенилгидразин, свинец).

Если большинство токсико-гемолитических анемий встречается эпизодически, то анемия, связанная с отравлением свинцом («свинцовая» анемия), является профессиональным заболеванием работников полиграфической промышленности, а также соответствующих химических предприятий. В последние годы, в связи с внедрением в полиграфию компьютерного набора и печати, «свинцовая анемия», для работающих в этой области, теряет свое значение.

Анемия, возникающая при отравлении парами свинца, по механизму развития имеет двоякое происхождение:

— свинец, блокируя ферментные группы, участвующие в синтезе протопорфиринов, тормозит синтез гема, препятствуя вхождению железа в порфириновое кольцо;

— свинец, блокируя SH-группы, снимает защитный антиокислительный эффект глутатиона, что ведет к укорочению срока жизни эритроцитов и их гемолизу.

Таким образом, при отравлении свинцом гемолизированные эритроциты не восстанавливаются из-за сниженной регенераторной способности костного мозга, а большая степень нарушения гемоглобинообразования приводит к гипохромии. Коагулирующий эффект свинца проявляется базофильной пунктацией эритроцитов (в эритроцитах при окраске мазка крови по Романовскому-Гимза отмечается большое количество мелких синих точек). Неусвоение железа ведет к повышению его концентрации в плазме и к появлению сидеробластов (клетки, содержащие гранулы не утилизированного железа).

Гемолитическая болезнь новорожденных. У 80-90% новорожденных наблюдается так называемая физиологическая желтуха (icterus neonatorum simplex), которая связана с физиологическим гемолизом эритроцитов плода во время родов и которая, как правило, бесследно проходит в первые дни постнатального периода. Однако у части новорожденных возникает гемолитическая болезнь (icterus neonatorum gravis), которая характеризуется исключительной тяжестью течения и, как правило, заканчивается гибелью ребенка.

Этиология этого заболевания прояснилась в 1940 г., когда Landsteiner и Wiener обнаружили в эритроцитах человека новый агглютиноген, идентичный агглютиногену крови обезьяны Macaccus rhesus, названный резус-фактором (Rh0). Этот фактор является наследственным и содержится в крови у 85% здоровых лиц, независимо от их групповой принадлежности; у 15% людей этот фактор отсутствует.

Патогенез гемолитической болезни новорожденных при резус-несовместимости выглядит следующим образом:*****48 у резус-отрицательной женщины в период беременности резус-положительным плодом (получившим резус-антиген от резус-положительного отца) образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела проникают через плаценту в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз, вследствие чего у новорожденного развиваются гемолитическая желтуха и анемия с эритробластозом. Эритробластоз является реакцией костного мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов, который имеет место в организме плода.

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться в следующих формах:

ребенок погибает внутриутробно (на 20-30 неделях беременности);

рождается с универсальным отеком (водяночная форма );

рождается с тяжелой желтухой и (или) с тяжелой анемией.

Во всех случаях наряду с указанными выше гематологическими симптомами наблюдается увеличение печени и селезенки.

Поскольку антирезусные антитела в организме матери накапливаются с каждой последующей беременностью, а для поражения плода необходима их достаточно высокая концентрация, при первой беременности и родах гемолитическая болезнь у новорожденного, как правило, не развивается, и дети с гемолитической болезнью рождаются от 2-3 (и далее) беременностей.

Прогноз гемолитической болезни новорожденных является крайне тяжелым.

Наиболее эффективным методом лечения гемолитической болезни новорожденных является обменное (полное) переливание резус-отрицательной крови, проводимое в первые 3-5 дней жизни.

Что касается профилактики гемолитической болезни новорожденных, то она заключается в досрочном (за 2 недели до естественного срока) родоразрешении.

Применяют также десенсибилизацию беременных с резус-отрицательной кровью: за три месяца до родов женщине трансплантируют кожный лоскут от резус-положительного мужа.

Кроме того, можно иммунизировать резус-отрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезус-антителам матери (резус-конфликта у него самого не развивается, поскольку он — резус-отрицательный). Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к уничтожению антирезусных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.

Таковы формы наиболее часто встречающихся анемий.

Источник: www.4astniydom.ru

 

К анемиям вследствие костномозговой недостаточности относятся гипо- и апластические анемии, наследственные гемоглобинопатии, ферментопатии. Гипо- и апластические анемии (АА) являются гетерогенной группой заболеваний, характерной особенностью которой является резкое угнетение кроветворения. Они относятся к классу гипоэритропоэтических анемий и характеризуются нарушением выработки эритроцитов из-за снижения потенции эритропоэтического ростка (уменьшение эритропоэтина, гибель родоначальных клеток), и резким угнетением кроветворения. Различия между гипо- и апластической анемиями обусловлены, в основном, степенью угнетения костномозгового кроветворения. Естественно, что это различие накладывает свой отпечаток на клинические проявления болезни, эффективность применяемого лечения и исход.

Этиология: По характеру возникновения гипопластические анемии могут быть врожденными и приобретенными. Причины развития гипо- или аплазии кроветворения окончательно не установлены, более чем 75% случаев этиология гипо- (апластических) анемий не известна. Они могут быть генетически обусловленными или связанными с дефектами развития стволовой клетки, а так же возникать под действием экзогенных факторов, среди которых выделяют:

v действие ионизирующего излучения;

v действие химических веществ, обладающих миелотоксичностью (анилиновые красители, бензол и его производные);

v образование антител к гемопоэтическим клеткам (в частности на фоне лечения рекомбинантным человеческим эритропоетином)

v некоторые лекарственные препараты (сульфамиды, левомицетин, мерка золил, все цитостатики и др.);

v вирусная инфекция (в частности гепатит)

v эндогенные факторы (гипотиреоз, ХПН, циррозы печени, остеопороз).

Генетическая обусловленность АА подтверждается данными молекулярно-генетических исследований у 4 — 26% больных. Наиболее частые из хромосомных аберраций — моносомия 7 и трисомя 8. Как один их важных моментов в развития АА рассматривают нарушение процессов репарации при повышенной чувствительности клеток к ДНК-повреждающим воздействиям, что подтверждается наклонностью к развитию опухолевых заболеваний у данной категории больных. Другим механизмом повреждающего воздействия на кроветворение считают нарушение экспрессии нитроксидсинтетазы, выявляемое в мононуклеарных клетках костного мозга больных АА, что ведет к повышению концентрации оксида азота. Несмотря на большое внимание, уделяемое проблеме патогенеза АА в последнее время, полной ясности до сих пор не существует. Остается неясным вопрос первичного звена патогенеза и взаимосвязь АА с такими заболеваниями, как миелодиспластиче-ский синдром и пароксизмальная ночная гемоглобинурия, хотя мнение о патогенетической общности этих трех заболеваний обоснованно рядом исследований.

Патогенез: Функциональная неполноценность кроветворения может проявляться на уровне как стволовой, так и дифференцированной клетки, что подтверждается существованием так называемой парциальной (красноклеточной) гипоплазии кроветворения. Существует несколько теорий патогенеза гипопластических анемий: этиологические факторы могут непосредственно уменьшать количество стволовых клеток или вызывать их внутренний дефект или нарушать структуру микроокружения, что ведет к снижению передачи сигналов классу пролиферирующих клеток; либо вызывать иммунное повреждение на территории костного мозга, ведущее к нарушению нормальной функции стволовой клетки. Итак, возможными механизмами гипоплазии костного мозга являются:

v уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект,

v нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток,

v аутоиммунные изменения, нарушающие нормальную функцию стволо​вой клетки.

Недостаточное количество клеток костного мозга — предшественников эритропоэза наблюдается при одновременном угнетении нескольких ростков кроветворения — лейкоцитарного и тромбоцитарного, или же при несостоятельности только эритроидного ростка (чистая красноклеточная аплазия костного озга). Недостаток эритропоэза может быть обусловлен и вытеснением костного мозга другими клетками — лейкемическими, опухолевыми, миелофиброзными, чем объясняется возникновение анемии при онкологических заболеваниях.

Внутренний дефект гемопоэтических стволовых клеток — основа аплазии костного мозга. На пролиферативную активность, дифференцировку и созревание стволовых клеток влияют колониестимулирующие факторы (КСФ), воздействующие на все ростки миелопоэза. Дисбаланс между стволовыми клетками и стромой ведет к прекращению сигнала от стволовых клеток к клеткам стромы и снижению эффективности действия секретируемых ими факторов, что вызывает дифференцировку последних в адипогенном направлении. Это объясняет высокое содержание жира в костном мозге больных гипо- и апластической анемией. Доказательствами теории поражения стволовой клетки являются развивающиеся при этом заболевании панцитопения и эффективность трансплантации костного мозга от однояйцовых близнецов без предварительной иммунодепрессии реципиента.

Нарушение системы кроветворного микроокружения — ведущей в этой теории является концепция соматических поломок стромального самоподдержания стволовых клеток. В качестве возможной причины изменения генетической программы костного мозга рассматривают вирусы. Вирусная инфекция часто выявляется при аплазии костного мозга.

Иммунное повреждение на территории костного мозга — в основе этого механизма лежит усиление цитотоксического действия активированных Т — лимфоцитов. Еще один механизм развития гипопластических анемий — угнетение активности эритропоэтина, например, при злокачественных новообразованиях, воспалительных процессах, под влиянием фактора некроза опухоли и интерлейкина -1.

Клиническая картина: типичная форма апластической анемии впервые описана Эрлихом (1888г). Заболевают чаще лица молодого и среднего возраста. У большинства больных наблюдается медленное нарастание клинических симптомов и проявляется заболевание уже на стадии выраженных изменений в системе кроветворения. Объективная картина болезни весьма скудная. Масса тела сохранена или избыточна. Температура тела, как правило, не повышается. Каких-либо характерных изменений органов дыхания, пищеварения и брюшной полости не выявляется.

В клинической картине различают следующие основные синдромы: общеанемический, и синдромы геморрагических и инфекционных осложнений.

Общеанемический («малокровие») проявляется слабостью, головокружением, иногда мельканием темных мушек перед глазами, одышкой и сердцебиением при небольшой физической нагрузке. Пульс учащен. Выявляется небольшое увеличение сердца влево, тоны его ослаблены, систолический шум может прослушиваться над проекциями всех клапанов.

Геморрагический синдром особенно характерен для тяжелых форм АА, он наблюдается на фоне исходной тромбоцитопении — у больных имеются начальные признаки ДВС-синдрома, кожный геморрагический синдром — от петехиальной сыпи до крупных гематом, десневых, маточных, носовых, кровотечений.

Инфекционные осложнения разносторонни и возможны в виду ослабления иммунных сил организма.

Так как при АА одновременно с угнетением эритропоэза часто имеет место и нарушение продукции клеток гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков, что отражается на составе периферической крови (панцитопения) АА, основные изменения, позволяющие распознать это заболевание, могут быть получены при исследовании периферической крови и костного мозга.

Критерии АЛ:

-​ нормохромия (реже гиперхромия)

-​ ретикулоцитопения (вплоть до полного отсутствия ретикулоцитов пр некоторых формах)

-​ лейкопения за счет снижения содержания нейтрофильных гранулоцитов (гранулоцитопения)

-​ тромбоцитопения различной степени выраженности

-​ лихорадка, инфекционные осложнения, язвенно-некротические поражения слизистых

-​ геморрагический синдром

-​ изменение картины костно-мозгового кроветворения в соответствии с характером основного патологического процесса (замещение жировой тканью, инфильтрация бластными клетками и др.).

Итак, изменения периферической крови характеризуются наличием панцитопении, анемия в большинстве случаев нормохромная или гиперхромная, количество ретикулоцитов снижено, СОЭ увеличена, лейкопения, как правило, за счет нейтрофилов и сочетается с лимфоцитозом (последний может носить характер относительного или абсолютного), содержание тромбоцитов снижено, нарушена морфологическая структура самих тромбоцитов и их функция. Одновременно отмечается повышение проницаемости сосудистой стенки и дефекты плазменных факторов гемостаза.

В большинстве случаев характер течения патологического процесса отражает пунктат грудины. Он беден клеточными элементами, снижено процентное содержание клеток гранулоцитарного ряда, особенно молодых его форм, что говорит о нарушении процессов и пролиферации и созревания. Аналогичные изменения выявляются и при изучении эритропоэза. При апластическом состоянии перечисленные изменения как гранулоцитарного, так и эритроидного рядов выражены более значительно.

Так как процесс угнетения кроветворения не всегда носит диффузный характер, картина костномозгового пунктата не всегда может быть достоверно информативной. Если пункционная игла попадает в очаг неугнетенного кроветворения, то пунктат может быть богат клеточными элементами с признаками раздражения эритропоэза.

О характере нарушения костномозгового кроветворения можно судить и по картине трепаната подвздошной кости. При апластической анемии происходит равномерное замещение кроветворной ткани жировой, при гипопластической — определяется очаговость поражения: на фоне жировой ткани встречаются участки сохраненного гемопоэза. Мегакариоциты отсутствуют или встречаются крайне редко.

Важной особенностью АА является генерализованный гемосидероз. Повышение содержания железа наблюдается не только в сыворотке крови, но и в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах, где выявляется железосодержащий пигмент.

Классификация: Для разделения АА на отдельные группы, в зависимости от тяжести заболевания, в настоящее время широко используют «критерии Camitta» разработанные в 1979 году. Согласно этим критериям выделяют:

-​ тяжелую (тАА) — при наличии любых двух критериев по данным периферической крови: гранулоцитов менее 0,5*109/л, тромбоцитов менее 20* 109, ретикулоцитов менее 1%, в сочетании с аплазией костного мозга по данным трепанобиоптатов (клеточность костного мозга не более 30% от нормы).

-​ сверхтяжелую (сверхТАА) — соответствует критериям тАА, при этом уровень гранулоцитов менее 0,2*109/л;

-​ умеренной степени тяжести (нетяжелая апластическая анемия) — не попадающие в группу тАА.

Установление степени тяжести важно для подбора адекватной терапии и определения показаний к трансплантации стволовых клеток.

По своему течению гипопластическая анемия может быть острой, подострой и хронической.

По этиологическому фактору: врожденные (генетически обусловленные) и приобретенные.

Дифференциальная диагностика: при парциальной гипоплазии кроветворения может возникнуть необходимость в дифференциальной диагностике с так называемой рефрактерной анемией и лейкопенией. Термин «рефрактерная анемия» носит, в сущности, клинический характер и отражает неэффективность проводимой терапии. Это в полной мере может относиться и к гипопластической анемий. Однако этот термин может быть использован только при миелодиспластическом синдроме, когда малокровие является результатом глубокой перестройки кроветворения, его угнетения, нарушения эритропоэза. Это состояние рассматривается как предлейкозное.

При исследовании костного мозга в таких случаях выявляют повышенное содержание бластных клеток (рефрактерная анемия с избытком бластов).

АА необходимо дифференцировать и с отравлением свинцом, при котором малокровие трудно поддается лечению. Здесь причиной развития анемии является нарушение синтеза порфиринов, а также гемолиз в связи с поражением мембраны эритроцитов. Анемия, как правило, гипохромная, сопровождается увеличением количества ретикулоцитов. Содержание железа в сыворотке крови повышено. В пунктате костного мозга — раздражение эритроидного ростка и наличие сидеробластов. Следует учитывать, что при отравлении свинцом определяется астениия, головная боль, головокружение, снижение памяти, плохой сон, системное поражение с вовлечением нервной системы и желудочно-кишечной тракта (тяжелые отравления вызывают тетрапарезы, возникают свинцовые колики, запоры).

Лейкопении и агранулоцитоз отличаются от гипопластической анемии угнетением только лейкопоэза, которое может иметь самостоятельный характер. Различают экзогенные токсичные вещества (бензол, соли серебра, ртути и др.; ионизирующие излучения, некоторые лекарственные вещества (те же, что и при гипопластической анемии), инфекции (тифы, малярия и др.), длительное голодание) и эндогенные причины (аутоиммунные изменения, метастазы опухоли в костный мозг, хронические воспалительные процессы в желчном пузыре и слизистой оболочке желудка, цирроз печени, заболевания желез внутренней секреции).

При исследовании крови обращает на себя внимание не только снижение общего количества лейкоцитов, но и уменьшение содержания нейтрофилов вплоть до агранулоцитоза, относительный лимфоцитоз, тогда как показатели содержания гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов, как правило, не изменены.

 

 

ОТДЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ АА

Источник: cyberpedia.su


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте, как обрабатываются ваши данные комментариев.